他克莫司（Tacrolimus，TAC），又名FK506，属于大环内酯类抗生素，为一种新型强力免疫抑制剂。TAC于1984年被发现并在不久后进入临床应用，为全球实体器官移植的成功和治疗自身免疫系统疾病做出了贡献。TAC已广泛地应用于预防肝脏、肾脏、心脏、肺和胰腺等实体器官移植的排斥反应及防治移植器官的移植失败。近年来，还应用于免疫相关的皮肤病、肾病综合征、风湿免疫病、自身免疫性疾病、溃疡性结肠炎和眼表疾病等的改善和治疗。

1. TAC免疫抑制的作用机制

TAC作为钙调神经磷酸酶的抑制剂，其作用机制与环孢霉素（CsA）相似，但是活性较CsA强100倍。TAC主要作用于T淋巴细胞，一方面，通过与细胞内FKS06受体结合蛋白-12（FK506 binding protein 12，FKBP-12）结合，阻断钙调神经磷酸酶活化和Ca²⁺内流，使T细胞的激活被阻断，从而抑制IL-2、IL-l、IL-3、IL-9和IL-10等多种细胞因子的表达^[]。另一方面，TAC抑制细胞毒性CD₈⁺ T淋巴细胞（CTL）的产生、抑制特异性CD₄⁺T辅助细胞活化及T辅助细胞依赖的B细胞增殖，进而抑制嗜酸性粒细胞的募集、抑制抗宿主反应和迟发性变态反应。

TAC还可以通过FKBP-12和转化生长因子-β1（TGF-β1）结合，从而选择性阻断TGF-β1的表达，抑制纤维蛋白形成和平滑肌细胞增生，抑制移植物的慢性排斥反应，而CsA无此作用。TAC还可以通过抑制组胺的释放和前列腺素的产生，作为肥大细胞的膜稳定剂，还具有调节间充质干细胞（MSC）免疫功能的作用。因此，TAC主要通过抑制机体免疫细胞功能而降低机体免疫反应强度，诱导免疫耐受，发挥免疫抑制的作用，从而被应用于多种免疫相关疾病的治疗。

2. TAC在器官移植中的应用

TAC是器官移植术后免疫抑制治疗的一线用药，也是免疫抑制维持阶段的基础用药。降低早期急性排斥反应率将明显提高长期同种异体移植物的存活率^[]。

我国食品药品监督管理局批准TAC主要用于肝、肾移植的抗排斥治疗，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准TAC还用于心脏移植的抗排斥治疗，日本批准TAC还用于肺、胰、小肠、骨髓和角膜移植的抗排斥治疗。

《实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识》中分析了2020年以前关于TAC的相关指南和专家共识54篇，结合我国多家器官移植中心的经验，从医药多学科，全面、系统、深入地阐释了TAC在肝脏、肾脏、肺和心脏4种实体器官移植中的治疗方案，包括使用方法、维持期剂量调整、在初始使用和维持期治疗的目标浓度等。还包括在特殊人群的应用，如移植肾功能延迟恢复的受者、肾功能受损的肝移植受者、发生移植后糖尿病的受者、伴有高脂血症的受者、伴有高血压的受者和儿童移植受者。TAC还用于子宫移植、胰腺移植和造血干细胞移植等。

3. 免疫相关的皮肤病

TAC被开发为外用免疫制剂，是因为发现其对接受器官移植患者的部分皮肤病也产生了良好的改善和治疗作用，且其相对分子质量小而有较好的透皮性的特点，在皮肤科得到广泛应用^[]。

3.1. 白癜风

在治疗白癜风方面，潘芳等对90例白癜风患者，随访3个月，发现自体表皮移植联合TAC软膏组（45例）和仅采用自体表皮移植治疗组（45例）比较，可缩短患者起始复色时间，减少白斑面积，提高患者生存质量，疗效确切且安全性较高。EBRAHIM H M等人也发现微针联合TAC的方式可加速和改善白癜风患者地再色素沉着。

3.2. 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）

AD是一种与免疫功能异常有关的、以剧烈瘙痒为特征的慢性、复发性和炎症性皮肤病。刘晶等^[采取随机双盲法，观察118例AD患者，给予TAC和给予TAC+除湿止痒软膏治疗后，发现患者红斑、瘙痒、水肿等临床症状评分、不良反应总发生率、治疗有效率、IgG、IgE水平均有改善，给予TAC+除湿止痒软膏，能帮助患者缓解临床症状，治疗效果显著，不良反应少，还能够增加免疫能力。

3.3. 银屑病

银屑病是一种常见的慢性、炎症、多系统疾病。银屑病皮损处活化的记忆性T细胞持续浸润以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素8（IL-8）、IFN-γ 等Th1型细胞因子明显增多。TNF-α是银屑病免疫炎症反应的重要介质，可激活T细胞的功能，局部释放炎性介质，加速银屑病皮损角质形成细胞的增生，产生典型性银屑病皮损。TAC能抑制IL-2，IL-3，IL-4、TNF-α，IFN-γ等细胞因子的生成和作用。

TAC软膏在治疗溢性皮炎、接触性皮炎、老年单纯性皮肤瘙痒症、酒渣鼻、口腔扁平苔藓、激素依赖性皮炎、光敏性皮肤病、唇炎、外阴硬化性苔藓、秃斑和小儿重度斑秃等均有一定疗效。此外，由于TAC软膏与皮质类固醇软膏相比具有更高的疗效和副作用更少。

4. 肾病综合征

TAC能有效改善肾病综合征患者症状、恢复肾功能，在临床应用广泛。

4.1. 特发性膜性肾病（idiopathicme mbranous nephropathy，IMN）

IMN是成人原发性肾病综合征（NS）的主要原发病因之一，该病个体预后差异较大，约50%存在持续高水平蛋白尿的IMN患者会在10年后进展到终末期肾脏病（ESRD）。IMN为自身抗体介导的免疫性肾小球疾病，免疫抑制治疗可以有效减少IMN患者的蛋白尿。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）推荐钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）作为IMN初始治疗的替代方案。单药疗法和联合糖皮质激素治疗IMN均疗效确切。张曼钰观察73例新发IMN患者中46例使用TAC治疗情况，发现TAC治疗IMN有效、安全，可作为IMN患者诱导缓解期的替代治疗方案。

4.2. 原发性肾小球肾炎疾病（primary glomerulonephritis，PGN）

PGN是最主要的肾脏病理类型，而年轻成人原发性膜性肾病（nPMN）是PGN中最常见的肾小球肾炎类型。与单用TAC相比，TAC联合中等剂量糖皮质激素对年轻成人nPMN患者具有更高的临床缓解率，能够获得更多的临床受益。KDIGO指南还推荐TAC应用于微小病变型肾病、难治性局灶性节段性肾小球硬化、难治性狼疮肾炎和儿童肾病综合征的治疗以及缓解难治性IgA肾病患者的蛋白尿症状。

5. 风湿免疫病

近年来，TAC被发现对多种免疫相关性疾病有效，逐渐用于风湿免疫病的治疗，用法多样，疗效显著。其机制为抑制细胞因子的表达，诱导免疫耐受，发挥免疫抑制的作用。

5.1. 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）

TAC用于治疗SLE）效较好。宗世华等^[]通过对SLE患者长达2年的跟踪随访，TAC的有效率为74.36%（29/39），复发率为5.13%（2/39），同时采用白芍总苷胶囊联合TAC胶囊治疗系统性红斑狼疮能改善其免疫功能，减少糖皮质激素用量，降低血清β2-MG、PGRN水平，提升Gas6水平，使得疾病活动度得以下降，复发率下降。

5.2. 狼疮性肾炎和难治性狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)

TAC可以用于缓解狼疮性肾炎患者和难治性狼疮性肾炎。卢艳观察TAC治疗难治性LN的研究，对74例难治性LN患者，随访1年，给予糖皮质激素联合TAC治疗总缓解率为83.87％；Scr、24h尿蛋白定量、BUN均显著低，补体C3及SLEDEI评分升高，以TAC联合糖皮质激素治疗难治性LN，可获得优于环磷酰胺的疗效。

5.3. 类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）

RA是一种主要涉及肌肉骨骼系统、关节、关节周围软组织，并以疼痛症状为主，机体免疫功能紊乱而引起的慢性炎症性疾病，尚无特效药能根治。根据其发病机制，通过阻滞炎症发生的不同关键环节，能有效缓解RA的进程。日本在2005年率先将TAC用于类风湿关节炎（RA）的治疗，能明显抑制RA关节滑膜液淋巴细胞的活化，降低Th1、Th2细胞因子的分泌水平。

5.4. 特发性炎性肌病及相关疾病

特发性炎性肌病（IIMs）是一种影响肌肉和肌肉外组织器官的自身免疫性病。最近的研究强调了肌炎特异性自身抗体（MSAs）的重要性，特别是抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体和抗氨基酰tRNA合成酶（ARS）抗体。由于抗MDA5抗体的存在是预后较差的一个强有力的预测因素，对于抗MDA5抗体阳性DM/CADM合并ILD（DM/CADM-ILD）患者，推荐使用糖皮质激素（GC）和钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）（TAC或环孢素A）联合治疗。尤其是快速进展性DM/CADM-ILD患者，需要立即联合应用GC、CNIs和静脉注射环磷酰胺（IVCY）免疫抑制治疗。对难治性ILD患者可加利用妥昔单抗、托法替尼和血浆交换。抗ARS抗体阳性的ILD患者虽然对GC治疗反应更好，但更易复发，因此，往往需要联合GC和免疫抑制剂（TAC、环孢素A、硫唑嘌呤和霉酚酸酯）治疗，以实现良好的长期控制。

间质性肺病（ILD）是IIMs的主要肌肉外受累表现，是皮肌炎（Dermatomyositis，DM）、多发性肌炎（PM）和临床无肌病性皮肌炎（CADM）常见的并发症，发病率可达35%～40%，且与死忘率增加相关，其发生机制不明，治疗难度大。随着COVID-19的爆发以及病毒变异后的大流行，有关COVID-19病毒引起的间质性肺病（ILD）的病例数也越来越多，1例感染COVID-19后的ILD患者在给予糖皮质激素和类固醇治疗减量期间出现呼吸衰竭复发，更换为TAC后，该患者在急性期后的呼吸状态得到改善。

6. 自身免疫性疾病

6.1. 重症肌无力

重症肌无力（MG）是一种罕见、慢性神经系统自身免疫性疾病，由神经-肌肉接头处传递障碍所引起。患者轻则眼睑下垂，复视或斜视，眼球转动不灵活，随着病情进展，可能四肢无力、吞咽困难，严重者可能会呼吸困难，发生危险。ITANI K等^[]对14例MG患者，使用TAC进行定量MG（QMG）评分，8（57%）例达到MG的轻微的表现（MM），其余6（43%）例在继续使用免疫抑制治疗后也实现了MG的轻微表现，日常生活活性（ADL）量表和抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体水平在6个月时显著下降，此后保持不变。在随访期结束时（41~70个月），所有患者均处于MM或更好的状态且未出现严重的不良反应。

6.2. 自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）

AIH主要以自身抗体呈阳性、血清IgG/γ-球蛋白升高，多表现为慢性进展性的肝脏炎症性疾病，临床表现多种多样。不及时治疗可逐渐进展为肝硬化、肝衰竭，死亡率较高。免疫抑制治疗对自身免疫性肝炎至关重要，可明显提高患者生存率。TAC作为二线替代药物均已应用于对标准药物治疗无效或不耐受的患者中，对一线治疗无应答的患者，TAC可能是更优的选择。

6.3. rho不相容妊娠

rho不相容妊娠会导致胎儿贫血，最终导致胎儿积液和宫内死亡。第二次怀孕是rho不相容的，在妊娠期间，使用TAC成功地解决了不孕症异体免疫妊娠和抑制抗体产生的问题。继续使用TAC进行治疗，因为患者的T辅助细胞1型（Th1）细胞群在妊娠完成后仍保持在高水平。由于妊娠28周时Th1细胞计数升高，该剂量在妊娠期间增加。TAC维持一个稳定的妊娠状态，同时抑制抗d抗体的产生。

6.4. 吉兰－巴雷综合征（GBS）

GBS又称格林巴利综合征，是以周围神经和神经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润为病理特点的自身免疫性周围神经病，经典型的GBS称为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（AIDP），临床表现为急性对称性弛缓性肢体瘫痪。使用TAC对该类神经炎症具有明显的缓解作用。

7. 溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，与克罗恩病同属于炎症性肠病（IBD)，除外科肠切除术外，目前无有效治愈手段。UC的发病机制并不明确，与先天性及后天性免疫反应障碍异常激活炎症途径密切相关。在UC中可以明显观察到肠道上皮细胞的炎症的异常激活，能够分泌许多促炎细胞因子和趋化因子，从而引起炎症反应。TAC治疗UC可能和其抑制T细胞增殖、抑制肠道上皮细胞和NKT细胞的分泌、抑制多种细胞因子活化等作用有关。TAC不但对于中、重度溃疡性结肠炎的短期诱导治疗具有较为确切的疗效，和英夫利昔单抗等抗TNF-α药物相当，而且对于长期维持治疗也有较大的应用价值。TAC的短期诱导缓解作用相对明显，被逐渐应用在传统药物难治或者anti-TNF难治的IBD中。目前，TAC治疗UC的新适应证已在日本获批，欧美国家也在不断开展相关研究，TAC治疗IBD的二线治疗药物被使用，其应用前景值得期待。

8. 变应性眼病

局部应用TAC眼用制剂可以显著缓解各种慢性变应性眼病的症状和体征，为与自身免疫相关的眼表疾病提供有效的替代治疗。TAC眼用制剂在春季角结膜炎（vernal keratoconjunctivitis)、难治性过敏性结膜炎（refractory anaphylactic conjunctivitis)、自身免疫性结膜炎（sjogren syndrome)、瘢痕性类天疱疮（benign mucosal pemphigoid)、移植物抗宿主病（graft versus-host disease)、角膜移植排斥反应及角膜化学损伤等眼表疾病的临床治疗中应用广泛。如在大多数过敏性结膜炎的治疗病例中，局部TAC比局部环孢霉素更有效。因此，越来越多的TAC逐渐被用于治疗严重的变应性结膜炎。

9. 其他

TAC在肝脏的缺血再灌注损伤中起重要的保护作用：能防止肝脏缺血再灌注损伤期肝细胞内钙超载，减轻氧自由基及脂质过氧化作用，具有维持三磷酸腺苷含量、保护细胞膜等作用。蕈样肉芽肿（granuloma fungoides）是T细胞及T辅助细胞亚群起源的一种原发于皮肤的T细胞淋巴瘤（cutanecus T-call lymphoma，CTCL），呈慢性进行性，最终淋巴结和内脏受累。TAC对早期蕈样肉芽肿患者有效且安全。

10. 展望与总结

TAC是一种新型强力免疫抑制剂，FK506-FKBP复合物通过抑制钙调蛋白磷酸酶的磷酸化酶活性，从而抑制IL-2等多种细胞因子的产生和T细胞的活化。因此，TAC不仅只用于器官移植，其对自身免疫系统疾病的治疗也具有广泛的应用前景。与糖皮质激素相比具有更高的疗效和更少的副作用，它也可以作为皮质类固醇的替代疗法。

参考文献