1. 前言

细胞死亡对于机体正常的生长发育、体内稳态平衡以及在某种程度上预防疾病至关重要^[1]。传统上，细胞死亡分为两种典型形式，称为细胞意外死亡（例如坏死）和调节性细胞死亡（例如细胞凋亡）。调节性细胞死亡是一种正常现象，涉及到精确的信号级联机制，可以发生在细胞周期的多个阶段。相比之下，细胞意外死亡是一种细胞因感染或损伤而被动死亡的过程。随着研究的深入，逐渐发现了一些其他类型的调节性细胞死亡，例如坏死性凋亡和自噬，它们是完全不同的致死途径，其区别体现在形态、生物化学、分子机制等方面^[2]。2012年Dixon等人^[3]的一项研究在筛选出两种对突变肿瘤细胞具有致命作用的化合物erastin和RSL3后，发现它们触发了一种独特的铁依赖性非凋亡细胞死亡形式，作者称之为铁死亡。铁死亡依赖于细胞内的铁，但不依赖于其他金属，并且在组织形态、生化和遗传背景上与细胞凋亡、坏死和自噬不同。

这一发现成为近年来的热门研究方向，铁死亡的概念已经渗透到许多新领域，如神经退行性疾病（即阿尔茨海默病和帕金森病）、心血管疾病、癌症、缺血再灌注损伤、肝脏损害和代谢性疾病，为寻找更多的预防和治疗方法提供了潜在靶点。新出现的证据表明，铁死亡可能是糖尿病发病机制的一部分，诱导或抑制铁死亡可能会对糖尿病及其并发症产生重大影响^{[4, 5]}。因此，在这篇综述中，我们总结了近期关于调节铁死亡的途径以及铁死亡在糖尿病及其并发症中的作用的研究成果。

2. 铁死亡概述

最初，有一些研究发现化合物erastin和RSL3可诱导多种细胞死亡表型，这些表型可被铁螯合剂抑制^{[6, 7]}。2012年，Dixon团队第一次命名了“铁死亡”这个概念^[3]。铁死亡是一种细胞死亡类型，其发生在细胞中，特征是线粒体体积缩小，线粒体嵴变小，线粒体膜更致密，但细胞膜、细胞核和染色质没有改变。迄今为止，大量研究已经阐明，铁死亡的传统机制涉及谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4轴，抑制Xc-系统，减少半胱氨酸的摄取，导致谷胱甘肽不足，进而导致脂质过氧化氢沉积从而达到致死水平^[8]。

除上述经典通路外，一些研究也揭示了其他一些途径也可以作用于铁死亡的进程。到目前为止，发生铁死亡的条件已被证明包括铁过载、游离多不饱和脂肪酸的氧化和氧化还原途径受损，这些因素共同促成了铁死亡，最终导致细胞死亡。

3. 铁死亡和糖尿病

已有文献证明过多的铁储存与2型糖尿病的发展有关，并且2型糖尿病和妊娠糖尿病患者的铁蛋白水平是升高的^[9]。胰岛β细胞活性与糖尿病密切相关，胰岛β细胞的衰竭会导致胰岛素分泌不足导致高血糖。细胞铁的增加调节了与胰岛β细胞功能相关的基因的表达，并导致胰岛β细胞的功能障碍^[10]。Erastin是一种强效小分子，能够选择性抑制谷胱甘肽生物合成所需的 Xc-胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白，从而诱导铁死亡的发生并影响人胰岛样细胞簇的生长和功能^[11]。Karmi等人发现NAF-1在INS-1E胰腺β细胞中的表达受到抑制，导致出现铁死亡样特征，其特征是脂质过氧化增强、Gpx4表达降低和tTfR表达增强。此外作者还观察到使用铁死亡抑制剂ferrostatin-1治疗可减少细胞活性氧的形成并改善NAF-1抑制胰腺细胞的细胞生长^[12]。

丙烯醛和砷是威胁公众健康的常见环境污染物。越来越多的证据表明，慢性砷暴露是 2型糖尿病的高危因素^[13]。砷在体外以剂量依赖性方式诱导铁死亡。铁死亡发生在砷诱导的胰腺功能障碍动物模型中^[14]，砷损伤的线粒体表现为线粒体膜电位降低、细胞色素c水平降低和MIN6细胞中线粒体活性氧的产生。砷对小鼠胰岛素瘤细胞的铁死亡作用取决于线粒体活性氧-自噬-溶酶体途径的调节。在小鼠胰腺β细胞MIN6细胞中，丙烯醛通过内质网应激相关的PERK途径诱导铁死亡和胰岛素分泌功能障碍^[15]。这些数据共同表明，铁死亡在维持胰岛细胞的动态平衡方面起着重要作用。

除了参与调节胰岛细胞死亡和功能障碍外，铁死亡相关蛋白还调节糖尿病相关的代谢表型。Friedreich共济失调是一种由线粒体frataxin缺陷引起的神经退行性疾病，frataxin是铁死亡的关键调节因子，Friedreich共济失调患者更容易患糖尿病^[16]。Frataxin敲入/敲除小鼠表现出高脂血症、能量消耗和胰岛素敏感性降低以及棕色脂肪组织的产热活性降低。此外，在 Frataxin敲入/敲除小鼠的棕色脂肪细胞前体中，铁调节剂的mRNA水平上调。棕色脂肪细胞前体对铁死亡的敏感性增加可能是棕色脂肪组织功能障碍的原因之一^[17]。这些数据表明，铁死亡及其相关蛋白与糖脂代谢紊乱有关。

1型糖尿病中β细胞的损伤主要是由于促炎细胞因子及其产物：活性氧和氮的负面作用^[18]。2018年进行的一项研究表明，铁死亡诱导剂如erastin或RSL3，能够在体外影响胰岛功能^[4]，erastin和RSL3处理的胰岛在培养后24小时分别有 20.3%和 24.4%的显着死亡。此外，铁死亡可能对胰岛活力、胰岛植入失败和胰岛功能障碍具有显著影响^[19]。由于致炎细胞因子，β细胞的过氧化氢解毒酶水平通常降低（例如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶1、谷胱甘肽过氧化物酶7和谷胱甘肽过氧化物酶8），并增加活性氧的产生和铁的积累^{[20, 21]}。Krümmel等人^[21]确定了β细胞可能对铁死亡有更高的敏感性，谷胱甘肽过氧化物酶4过表达以及铁死亡抑制剂ferrostatin-1有效地减弱了胰岛β细胞的死亡。有趣的是，促炎细胞因子诱导的死亡与铁死亡无关，可能是因为促炎细胞因子产物一氧化氮可以清除细胞膜中产生的脂质自由基。

4. 铁死亡和糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症，其特征是蛋白尿和肾小球滤过率降低。越来越多的证据表明，高血糖刺激的氧化应激、高级糖基化作用最终产物生成、炎症和纤维化都与糖尿病肾病的发病机制有关^{[22, 23]}。铁稳态对于肾细胞的正常功能至关重要。

在糖尿病肾病患者中，铁死亡相关指标包括血清铁蛋白和乳酸脱氢酶的释放是被上调 的^[24]。与健康对照组相比，糖尿病肾病患者的血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、活性、丙二醛水平显着升高，并伴有铁死亡相关分子的失调，包括长链酰基辅酶A合成酶4、前列腺素内过氧化物合成酶 2、NADPH 氧化酶1和谷胱甘肽过氧化物酶4。体外试验还表明，erastin和高糖均能诱导系膜细胞发生铁死亡。Kim等人^[25]发现，在糖尿病患者的肾活检样本中，与非糖尿病样本相比，谷胱甘肽过氧化物酶4的mRNA表达显著降低。在TGF-β1刺激的肾小管细胞中，细胞内谷胱甘肽浓度降低，脂质过氧化增强，这两者都与铁死亡相关的细胞死亡有关。Matsumoto等人认为低铁饮食或铁螯合剂可延缓糖尿病大鼠糖尿病肾病的进展，因为铁限制阻止了2型糖尿病大鼠中活性氧的产生和早期肾病的发展，铁限制可能有益于预防2型糖尿病的肾病^[26]。

系膜细胞是特化的平滑肌细胞，分布在肾小球毛细血管的毛细血管袢之间，系膜细胞的损伤是糖尿病肾病的基本病理变化。据文献报道，高迁移率族蛋白框1 ( HMGB1 )是一种与机体损伤相关的分子，其水平在患有糖尿病肾病患者中升高^[24]。进一步的结果确定了高迁移率族蛋白框1在系膜细胞的铁死亡中具有调节作用。抑制HMGB1可恢复细胞增殖活性，减少活性氧和乳酸脱氢酶的生成，并增加系膜细胞中的谷胱甘肽过氧化物酶4水平。

铁死亡也与糖尿病患者的足细胞损伤有关。足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，足细胞损伤被认为是导致肾小球滤过屏障损伤的主要机制之一。一项体外研究探讨了过氧化物酶6对高糖诱导的足细胞损伤发病机制的影响，结果显示过氧化物酶6的过表达增加了细胞活力，同时抑制了高糖诱导的MPC5细胞中的足细胞铁死亡、炎症反应和足细胞破坏。综上所述，上述研究表明，铁死亡与糖尿病肾病的发病机制密切相关，并通过足细胞、系膜细胞和肾小管细胞中的多种机制促进糖尿病肾病的发展。深入研究铁死亡的病理机制，有助于及时、合理地通过靶向铁死亡防治糖尿病肾病。

5. 铁死亡和心肌损伤

高糖引起的心肌氧化应激和纤维化是发生糖尿病心肌病的主要原因。越来越多的证据表明，抑制铁死亡有助于延缓糖尿病心肌病的进展。Baseler等人发现谷胱甘肽过氧化物酶4的过表达可以修复蛋白质组学改变和功能失调的蛋白质输入，并最终逆转与糖尿病心肌病有关的线粒体功能障碍^[27]。此外，铁死亡的抑制剂例如维生素E和辅酶Q10，已先后被报道可改善糖尿病模型的心脏舒张期功能障碍^{[28, 29]}。实验结果显示维生素E导致细胞凋亡、脂质过氧化和蛋白质氧化的显着下降，这表明这种自由基清除剂可能通过减弱氧化应激和消除细胞凋亡信号来促进糖尿病心肌病的康复作用^[28]。辅酶Q10治疗可减少糖尿病小鼠的超氧化物生成，改善舒张功能障碍并减少心肌细胞肥大和纤维化^[29]。热休克因子1 (HSF1)最近被证明能够减轻棕榈酸诱导的肥胖和2型糖尿病相关心肌病的脂质过氧化，并进一步介导铁代谢相关基因(例如Tfrc和Fth1)的转录，以维持心肌母细胞的铁稳态^[30]。上述证据可以认为铁死亡和糖尿病心肌病之间存在联系。

一项新的实验发现，在糖尿病环境中，心肌细胞的自噬受到破坏，导致细胞死亡和心肌损伤的出现，这些主要是由于Nrf2的激活引发的铁死亡导致的^[31]。到目前为止，已经发现了一些针对铁死亡关键调节因子的药物，以对抗糖尿病心肌病中活性氧的产生和脂质过氧化。糖尿病心肌病与继发于钙敏感受体(CaSR)表达降低的钙稳态受损有关。精胺是一种钙敏感受体的直接激动剂，被发现在1型糖尿病大鼠的心肌细胞中存在缺陷。Wang等人发现外源性精胺可显着减轻 1型糖尿病大鼠的心功能不全，其特点是改善超声心动图、减少纤维化、降低心肌内质网应激和氧化应激水平，并增加心肌膜钙敏感受体的表达。从机制上讲，精胺的心脏保护作用似乎取决于有效消除活性氧和通过抑制 Nrf2-ROS-p53-MuRF1轴上调CaSR的表达^[32]。

Gu和其同事已发现萝卜硫素能够通过AMPK/AKT/GSK3β信号通路激活NRF2，从而上调其下游的金属硫蛋白。金属硫蛋白是一组富含半胱氨酸的低分子蛋白质，它可以逆转氧化损伤和纤维化^[33]。Sun等人^[34]进一步发现萝卜硫素不仅通过改善AMP活化蛋白激酶（AMPK）介导的脂质代谢途径，还通过 AMPK/AKT/GSK3β途径增强NRF2活化来预防 2型糖尿病诱导的心肌病。

6. 铁死亡和神经退行性疾病

糖尿病是神经退行性疾病的危险因素，如阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和弗里德赖希共济失调症^[35]。在一些神经退行性疾病中，铁在中枢和周围神经系统的特定区域会重新分布。例如，阿尔茨海默症患者的下丘脑和帕金森病患者黑质的多巴胺能神经元中的铁含量显著增加^{[36, 37]}。Hao等人^[38]调查了铁死亡是否是糖尿病引起的认知功能障碍的重要致病途径。在糖尿病大鼠海马区中检测到铁过载和铁死亡。此外，mRNA 微阵列分析显示1型糖尿病大鼠模型中中有201个失调的mRNA。通路富集分析表明，差异表达的mRNAs相关编码基因与铁死亡有关。在铁死亡信号通路基因中，Slc40a1基因（ferroportin）被显著下调。

另一项研究确定了利拉鲁肽对糖尿病认知障碍的影响，利拉鲁肽是一种被批准用于治疗肥胖症和糖尿病的药物^[39]。实验结果证明在2型糖尿病动物模型中，铁死亡发生在海马区，这可能在糖尿病认知障碍中发挥作用。利拉鲁肽可以降低糖尿病认知障碍中的氧化应激、脂质过氧化和铁过载，进一步抑制铁死亡，从而减弱海马神经元和突触可塑性的损伤，最终恢复认知功能。Abdul等人^[40]探索了铁螯合剂与去铁胺对糖尿病大鼠中风后脑血管形成模式和功能结果的影响。结果显示去铁胺治疗可防止糖尿病大鼠的血管退化和小胶质细胞活化，同时在第14天改善血脑屏障通透性。以上这些数据表明，抑制铁死亡可以预防脑损伤，并为预防糖尿病认知功能障碍提供一种新的疾病诊疗策略。

7. 铁死亡和血管功能障碍

目前的研究表明，高血糖诱导的氧化应激和活性氧的增加是两个典型的铁死亡标志，在血管内皮功能障碍的发展中发挥着重要作用，而内皮功能障碍又是糖尿病血管并发症的关键因素^[41]。这些并发症可能与炎症因子水平的增加和内皮修复功能障碍有关，并可能导致血栓形成^[42]。Luo等人研究了铁死亡在糖尿病引起的内皮功能障碍中的作用及其潜在机制。他们发现铁死亡参与形成内皮功能障碍，p53-xCT-GSH轴的激活在内皮细胞铁死亡和内皮功能障碍中起关键作用。高糖和白细胞介素-1β会诱导人脐静脉内皮细胞的铁死亡，铁死亡抑制剂去铁胺和 ferrostatin-1的保护作用进一步证明了这一点。此外，一些大气污染物有可能会内皮细胞的铁死亡产生影响。Wang^[43]等人的数据表明，PM2.5可以通过增加内皮细胞中的铁死亡事件来增强铁死亡敏感性，其中铁过载、脂质过氧化和氧化还原失衡起到关键作用。此外，上述铁死亡的监测指标可以通过脂质过氧化抑制剂 ferrostatin-1和铁螯合剂甲磺酸去铁胺来部分恢复，其介导的抗铁死亡活性主要取决于抗氧化活性和铁代谢的恢复。

此外，脂质过氧化还与血管平滑肌细胞的损伤有关，进而导致血管钙化。有研究探索了二甲双胍对脂质超载诱导的铁死亡的影响以及这些变化对血管平滑肌细胞钙化的作用^[44]。在体外，用棕榈酸处理血管平滑肌细胞会刺激铁死亡，同时增加血管平滑肌细胞中的钙沉积，而用二甲双胍预处理会减弱这些影响。此外，棕榈酸还促进骨膜素的蛋白质表达进而进一步增加了细胞对铁死亡的敏感性。从机制上讲，骨膜素的上调通过抑制血管平滑肌细胞中的p53来抑制SLC7A11的表达，这有助于减少谷胱甘肽的合成并因此引发铁死亡。上述研究证实，抗铁死亡具有潜在的抗血管钙化作用，同时骨膜素和P53都可能成为新的治疗靶点。

8. 总结和展望

在这篇综述中，我们总结了铁死亡在糖尿病及其并发症中的作用和可能的作用机制。许多研究表明，铁死亡在糖尿病及其并发症中起重要作用，靶向铁死亡的药物可能为糖尿病患者提供新的治疗选择。需要进一步的研究来了解糖尿病铁死亡及其相关并发症的调控机制。

目前，可用于在临床中特异性诊断铁死亡的潜在生物标志物是缺乏的，鉴定铁死亡的生物标志物将有利于糖尿病及其并发症的治疗。体内检测铁死亡的技术应该在未来得到发展。此外，铁死亡的特异性抑制剂的鉴定和开发至关重要，在临床使用特异性抑制剂之前还要进行规范有序的临床前试验。

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[基金项目] 国家自然科学基金（No.41877390），有机地球化学国家重点实验室开放基金（No.SKLOG-202010）。

作者简介：

第一作者：冯雅诗（1998.2−），女，广西玉林人，汉族，硕士，研究方向为毒害污染物的环境行为及其对人体健康影响的细胞与分子机制；

通讯作者：封少龙，男，汉族，理学博士，教授，研究方向为毒害污染物的环境行为及其对人体健康影响的细胞与分子机制，邮箱：slfeng71@126.com