醋酸亮丙瑞林，又名抑那通，是一种合成的两端封闭的水溶性九肽，其分子量为1269.47。其化学结构为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺单醋酸盐。这种独特的结构使得醋酸亮丙瑞林在人体内具有高度的生物活性和稳定性。醋酸亮丙瑞林是视丘下部所产生的黄体生成激素释放激素（GnRH）的高活性类似物（GnRHA）。它通过与垂体上的GnRH受体结合，刺激垂体分泌促性腺激素，进而诱发生殖器官生成类固醇。然而，在应用本品约1周后，有活性的受体数目会减少，导致促性腺激素的分泌减少。在2～4周后，睾丸酮和二氢睾丸酮的浓度可降至去势水平。这种作用机制使得醋酸亮丙瑞林在治疗性激素依赖性疾病中展现出独特的疗效。

1、醋酸亮丙瑞林缓控释微球制剂

醋酸亮丙瑞林缓控释微球制剂商品名为Luprondepot，由美国Abbott公司研发。规格分为3.75mg、7.5mg、11.25mg和15.0mg，治疗儿童青春性早熟,根据儿童体重选择合适规格，25.0kg以下：7.5mg规格；25.0-37.5kg：11.25mg规格；37.5kg以上：15.0mg规格。

Luprondepot（以3.75mg规格为例）预先包装在双室注射器中。注射器前室为冷冻消毒的醋酸亮丙瑞林微球，其成份为醋酸亮丙瑞林（3.75mg）、纯化明胶（0.65mg）、PLGA（丙交酯-乙交酯嵌段共聚物）（33.1mg）和D-甘露醇（6.6mg）。注射器后室为稀释剂，含羧甲基纤维素钠（5.0mg）、D-甘露醇（50.0mg）、吐温80（1.0mg）、注射用水以及用来调节pH值的冰乙酸。

Luprondepot可注射微球除上述一个月的缓释期用于治疗儿童青春性早熟外，还有11.25mg、22.5mg和30.0mg规格对应的3和4个月的缓释期，用于治疗子宫内膜异位症。3和4个月缓释期的后室稀释相为：聚乙酸、D-甘露醇、羧甲基纤维素钠、吐温80、注射用水和冰乙酸。前室无菌冷冻的醋酸亮丙瑞林微球用后室稀释剂稀释后变为悬浊液使用，肌肉注射。

2、醋酸亮丙瑞林植入片

醋酸亮丙瑞林埋植剂的商品名为Viadur，由美国拜耳公司研发，2000年4月被美国FDA批准用于治疗前列腺癌。Viadur为4mm×45mm的钛合金储库，为微渗透泵型长效埋植剂，重量大约为1.1g。每个Viadur含72mg醋酸亮丙瑞林（相当于65mg醋酸亮丙瑞林）溶解于104mg二甲基亚砜中。储库中包含聚氨酯控速膜、弹性活塞和聚乙烯扩散调节器。储库还包含渗透片，其由氯化钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁和无菌注射用水组成，阻止药物快速渗透过去。渗透片和储库之间的空隙用聚乙二醇填充，并使用少量的医疗用硅液体作为润滑剂。使用时埋植于胳膊上臂内侧皮下，可以零级释药12个月，平均血浆药物浓度保持在0.9ng·mL-1[3]。该剂型血药浓度稳定，因而减少了用药剂量，提高了安全性。但是其由不可生物降解材料制成，需手术植入和取出，给用药增加了难度。

3、醋酸亮丙瑞林注射埋植剂

醋酸亮丙瑞林注射埋植剂商品名为ELIGARD，由AtrixLaboratories公司研发上市，其规格有7.5mg、22.5mg、30.0mg和45.0mg，分别对应1、3、4和6个月的缓释期。临床用于治疗晚期前列腺癌、晚期乳腺癌、儿童真性性早熟、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症，其用药方式为腹前臂皮下注射。

ELIGARD是使用ATRIGEL技术生产的可注射埋植剂，该制剂由运载系统和醋酸亮丙瑞林组成，并分装在两个无菌注射器中。运载系统为PLGA（丙交酯-乙交酯嵌段共聚物）溶于溶剂NMP（Ｎ-甲基吡咯烷酮）中的溶液。使用前30min内将该溶液与醋酸亮丙瑞林粉末混合成混悬液注入皮下，聚合物在皮下交联形成骨架，随着骨架在体内降解，药物缓慢释放，而骨架最终分解为小分子物质而从体内消除。

与Viadur植入片相比，该剂型无需手术植入和取出，减轻了患者的痛苦。与Luprondepot微球相比，该植入剂具有较小的表面积，可以减少药物的突释。

4、临床应用

4.1中枢性性早熟（CPP）

中枢性性早熟是儿科内分泌领域的一个重要诊治问题，其定义为女性患者在8岁前，男性患者在9岁前出现性发育的早期迹象。CPP不仅影响儿童的生长发育，还可能引发一系列的心理社会问题。醋酸亮丙瑞林作为治疗CPP的金标准药物之一，其疗效显著。最新发表在《Frontiers in Endocrinology》上的研究表明，相较于每月一次的给药频率，每三个月一次给予醋酸亮丙瑞林在抑制黄体生成素（LH）方面更为有效。这一发现为临床医生在治疗CPP时选择给药频率提供了新的参考依据。

4.2前列腺癌

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一。醋酸亮丙瑞林在治疗前列腺癌中同样表现出色。它可以通过负反馈效应引起睾酮急剧下降，达到去势水平，从而抑制前列腺肿瘤的增殖。对于前列腺癌去势后复发转移的患者，醋酸亮丙瑞林联合放射疗法可显著增加治疗效果。

4.3子宫内膜异位症与子宫肌瘤

子宫内膜异位症和子宫肌瘤是女性常见的妇科疾病。醋酸亮丙瑞林在治疗这两种疾病中同样具有重要作用。通过抑制垂体分泌促性腺激素及卵巢甾类的生成，醋酸亮丙瑞林可以缓解子宫内膜异位症产生的疼痛，使子宫平滑肌瘤体减小，利于手术治疗。然而，由于长期使用醋酸亮丙瑞林可能导致骨丢失等副作用，临床推荐小剂量短期使用，并可采用“反加疗法”（将LA与雌、孕激素同时使用）来减轻雌激素水平降低带来的负面影响。

4.4老年痴呆症

有研究表明，亮丙瑞林还可能具有改善阿尔茨海默病患者症状的作用，这为醋酸亮丙瑞林的临床应用开辟了新的方向。

结束语

总之，如何提高多肽药物的生物利用度，克服酶障和膜障是该类药物新剂型和制剂新技术研究和开发的方向。相信随着缓控释微球、埋植剂技术的不断发展完善，肽类药物将广泛普及并更好地造福人类。

参考文献:

[1] 卫永强,胡福奎. 醋酸亮丙瑞林与米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效比较[J]. 临床合理用药,2024,17(15):122-125.

[2] 余晓玲,徐经安,陈荣荣. 红金消结胶囊联合醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症临床研究[J]. 新中医,2024,56(2):100-104.

[3] 陈绵绵. 醋酸亮丙瑞林联合地诺孕素对子宫内膜异位症患者卵巢功能及炎性因子水平的影响[J]. 医学理论与实践,2024,37(13):2255-2257.