慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）作为多种心血管疾病的终末阶段，全球约有6000多万人罹患此病^[1-2]。在《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》^[3]中，根据患者左室射血分数的不同，将心衰分为射血分数降低的心衰、射血分数改善的心衰（Heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）、射血分数轻度降低的心衰（Heart failure with mild reduced ejection fraction，HFmrEF）和射血分数保留的心衰（Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），其中以HFrEF的治疗难度最大，治疗效果最差。尽管目前HFrEF的治疗已取得很大进展，但许多患者仍继续经历心力衰竭恶化事件（Worsening heart failure event，WHFE），其预后及生活质量仍受到极大影响。新版指南强调，“新四联”是治疗HFrEF的基石，此外可根据具体情况选择维利西呱等药物进行辅助治疗。维利西呱作为一种口服的可溶性鸟苷酸环化酶（Soluble guanylate cyclase，sGC）激活剂，已被证实可改善HFrEF的治疗效果并减少相应心血管事件的发生。本文就维利西呱在HFrEF中的作用机制、临床试验证据及其他心血管疾病中的临床应用等方面作以综述。

1. 维利西呱在HFrEF中的作用机制

    一氧化氮（NO）-sGC-环鸟嘌呤单磷酸盐（cGMP）级联在心血管稳态中发挥着至关重要的作用。NO主要来源于内皮细胞，当内皮细胞不断受到激素和物理因素的刺激时，它通过一氧化氮合酶（Cyclic guanosine monophosphate，eNOS）将L-精氨酸转化为NO从而达到扩张血管等效果。NO具有高度扩散性，因此会迅速扩散到平滑肌细胞中，增加sGC的活性，从而增加cGMP的产生，cGMP在多器官中发挥着积极作用。在HFrEF中，炎症及氧化应激使得内皮细胞功能障碍，因此NO的生物利用度会大大降低，从而导致cGMP合成减少。缺乏cGMP会导致冠状动脉和肾脏血流动力学出现一定程度的障碍，同时微循环功能亦会受损，使心肌损伤及纤维化形成一个恶性循环，同时炎症加重。

  维利西呱作为一种硝基血管扩张剂，即使在低NO水平的条件下，可通过刺激sGC和促进cGMP的产生，增加对NO的敏感性，但与其他硝基血管扩张剂不同，它不会诱发长期耐受性。维利西呱对于HFrEF患者NO-sGC-cGMP通路的影响体现在多种方面，包括降低血管阻力，减少左、右心室的后负荷及改善冠状动脉及肾脏的血流灌注等。此外，胞质内cGMP浓度的增加促使蛋白激酶G（PKG）的活性增强，从而改善舒张功能、提高心脏指数。与此同时，对于HFrEF的患者，其病情恶化通常与肾脏功能障碍有密切联系。而刺激sGC和随后产生的cGMP是维持肾功能的一个重要的共同途径，独立于慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）的初始潜在原因，维利西呱的治疗使用被证明具有广泛的抗纤维化和抗蛋白尿作用^[4]。由此可知，维利西呱对于CKD患者亦有较佳治疗效果。

2. 维利西呱治疗HFrEF的临床试验证据

维利西呱最开始于2011-2014年进行I期临床研究，后分别于2015年、2019年开始进行II、III期临床研究。

2.1 维利西呱的I期临床试验

    维利西呱的I期临床试验包括来自欧洲、中国及日本的6项独立、随机、单/双盲临床试验，研究了维利西胍的安全性、耐受性、药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）及药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）。本试验通过让健康的受试者单次及多次口服不同剂量（1.25、2.5、5及10mg）的维利西呱以明确其最佳药物剂量。试验结果表明，与安慰机组相比，经维利西呱治疗的受试组心排出量及心脏指数均有明显升高。PD数值表明5mg及以上剂量的维利西呱具有明显的血管舒张作用；PK数值则支持维利西呱QD口服给药。此外，Becker等^[5-6]试验研究了维利西呱与多种HF患者常用药物如ARNI、华法林、地高辛、阿司匹林及其他药物如奥美拉唑、利福平等之间的安全性及与PD、PK之间的相互作用。结果表明，维利西呱的药物剂量无需进行调整，且临床上未观察到相关的PD、PK相互作用，从而证明了维利西呱的药物安全性，同时该药也适用于需多种药物联合治疗的HF患者群体。

2.2 维利西呱的II期临床试验

II期sGC激活剂在HF患者中的研究SOCRATES包括两项随机、平行分组、安慰剂对照、双盲、多中心研究^[7]。SOCRATES-REDUCED研究目的为评估左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%且临床稳定后病情恶化的HF患者，在口服12周不同剂量（1.25、2.5、5及10mg QD）的维利西呱后对N末端B型钠尿肽（N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide，NT-proBNP）变化的影响。但结果表明，维利西呱并未明显改善12周后的NT-proBNP水平。

另一项研究SOCRATES-PRESERVED则评估LVEF≥45%在口服12周不同剂量（1.25、2.5、5及10mg QD）维利西呱后NT-proBNP与左心房容积的改善程度。试验结果表明，口服维利西呱治疗并未对二者的水平产生明显改善，然而接受两种较高剂量( 5mg及10mg QD) 维利西呱的受试者群体症状则得到明显改善。由此可知，维利西呱具有良好的耐受性，且可能提升患者的生活质量。

IIb期VITALITY-HFpEF试验招募了心力衰竭失代偿后的HFpEF患者，其主要目标是确定在治疗24周后与安慰剂组比较，15mg QD及10mg QD的高剂量维利西呱是否能改善HFpEF患者的KCCQ评分 ( 0~100分，数值越高表示功能越好) ，次要目标是评估6分钟步行测试距离方面的疗效^[8-9]。该试验表明，与安慰剂组相比，口服维利西呱治疗组的KCCQ评分与6分钟步行测试距离均未见明显改善，且在安全性方面亦无明显优势所在。

2.3 维利西呱的III期临床试验

    III期 VICTORIA 试验是一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲的临床试验，该研究纳入了5050例患有慢性心力衰竭且LVEF＜45%的受试者，其主要目标是确定在标准护理( Standard - of - care，SOC) 的背景下，维利西呱相比于安慰剂可否延长HFrEF患者出现心血管病死亡或首次心力衰竭住院复合终点的时间^[10]。研究者发现，中位随访10.8个月时，维利西呱受试组心血管事件或首次心衰住院率均低于安慰剂组。在安全性方面，维利西呱常见不良反应时间主要包括低血压、贫血、恶心，其发生概率高于安慰剂组，但总体发生率与安慰剂组之间的差异无统计学意义。

3. 维利西呱在心血管疾病中的其他临床应用

3.1 维利西呱改善心肌缺血再灌注损伤

心肌缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指由于各种原因所致的心肌细胞缺血性损伤，以及在恢复血液供应后心肌细胞损伤进一步加重的现象。其主要发生机制包括氧自由基生成增多、炎细胞浸润、钙超载、微循环障碍、凋亡紊乱和能量代谢障碍等。Jiao等^[11]认为，急性心肌梗死患者的红细胞可以通过激活 NO-sGC-cGMP 途径发挥心脏保护作用。Cai等^[12]提出维利西呱可减少心肌梗死面积，并改善MIRI后心脏功能，且相较NO供体（如硝酸甘油）可发挥更强的作用。综上，维利西呱可减少MIRI所带来的不良影响并改善预后，提高患者的生活质量。但其发挥作用的机制仍需进一步研究。

3.2 维利西呱降低化疗所致的心脏毒性

在化疗药物中，多柔比星（Doxorubicin，DOX）作为蒽环类药物常用于多种肿瘤疾病的治疗。它通过抑制DNA及RNA的合成和复制、破坏细胞膜结构、抑制拓扑异构酶等达到抑制肿瘤细胞的生长和扩散的效果。然而与此同时，它亦可产生心脏毒性。有相关动物研究显示，DOX降低心脏sGC活性，而sGC活性降低加剧DOX导致的心脏毒性，因此，推断sGC刺激剂可能成为改善DOX致心脏毒性的药物，但目前尚缺乏维利西呱对减轻心脏毒性效果的证据。

4. 小结与展望

    维利西呱对于HFrEF的治疗效果已得到充分的支持与肯定，它对于如今临床上HFrEF的治疗起到了重要作用，目前已被列为治疗HFrEF的二线药物之一。然而目前对于其治疗其他心血管疾病的机制及治疗效果、预后等仍缺乏临床证据，因此维利西呱的发展前景十分广阔，我们仍需不断探究与钻研。

【参考文献】

[1] McDonagh TA，Metra M，Adamo M，et al． 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) ． With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC [J]．Rev Esp Cardiol (Engl Ed) ，2022，75(6) : 523．

[2] Groenewegen A，Ｒutten FH，Mosterd A，et al． Epidemiology of heart failure [J]． Eur J Heart Fail，2020，22(8) : 1342-1356．

[3] 中华医学会心血管病学分会，中国医师协会心血管内科医师分会，中国医师协会心力衰竭专业委员会,等．中国心力衰竭诊断和治疗指南 2024 [J].中华心血管病杂志，2024，52(3)：235-275.

[4] 聂子凡，李波.鸟苷酸环化酶激活剂维利西胍在心力衰竭治疗中的研究进展[J]. 中国实用医药，2024，19(02)：169-172.DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2024.02.045.

[5] Harryman WL, Hinton JP, Rubenstein CP, et al. The cohesive metastasis phenotype in human prostate cancer[J]. Biochim Biophys Acta, 2016, 1866(2) : 221-231.

[6] 邓世超，胡成平.呼吸与危重症医学[M]. 北京：人民卫生出版社，2017 : 318-319.

[7] Pieske B, Butler J, Filippatos G, et al. Rationale and design of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE studies (SOCRATES) [J]. Eur J Heart Fail, 2014, 16(9) : 1026-1038.

[8] Armstrong PW，Lam CSP，Anstrom KJ，et al．Effect of vericiguat vs placebo on quality of life in patients with heart failure and preserved ejection fraction: the VITALITY - HFpEF randomized clinical trial[J]．JAMA，2020，324(15) : 1512-1521.

[9] Butler J，Lam CSP，Anstrom KJ，et al．Rationale and design of the VITALITY - HFpEF trial[J]．Circ Heart Fail，2019，12(5) : e005998.

[10] Armstrong PW，Roessig L，Patel MJ，et al．A multicenter，randomized，double - blind，placebo - controlled trial of the efficacy and safety of the oral soluble guanylate cyclase stimulator : the VICTORIA trial[J]．JACC Heart Fail，2018，6(2) : 96-104.

[11] Jiao T，Collado A，Mahdi A，et al.Erythrocytes from patients with ST-elevation myocardial infarction induce cardioprotection through the purinergic P2Y13 receptor and nitric oxide signaling[J]. Basic Res Cardiol，2022，117(1) : 46.

[12] Cai Y，Zhang B，Shalamu A，et al.Soluble guanylate cyclase（sGC）stimulator vericiguat alleviates myocardial ischemia reperfusion injury by improving microcirculation[J]. Ann Transl Med，2022，10(12) : 662.

作者简介：

李慧瑛（1999-03），女，朝鲜族，吉林省图们市，本科，学生，研究方向：心血管内科。