干燥综合征（Sjogren’s Syndrome,SS）是累及外分泌腺体的自身免疫性疾病，至口腔、眼部黏膜干燥，常伴发全身免疫性疾病，如类风湿关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮等。SS好发于中年女性，其发病男女比例约为1:9^[1]。SS发病机制不明，治疗不及时导致病情进一步恶化，出现肾炎、淋巴细胞间质性肺炎、淋巴瘤、心肌性疾病等病症，预后差，患者生活质量下降。其外分泌腺体为淋巴所浸润，炎症因子增加并反过来作用于炎症部位，加重腺体破坏程度及病情的发展。NF-κB是促炎症通路，参与细胞对外界刺激的响应，调控多种炎症介质和细胞因子基因的表达，在SS和炎症反应中均起到重要作用。黄芩有清热解毒功效，是中医的常用药。黄芩根中提取的黄芩素可通过抑制TNF-α诱导作用或抑制IκBα、p65磷酸化等途径有效改善NF-κB通路介导的炎症反应，从而减轻腺体炎症反应。

一. NF-κB通路的探究

1.1 NF-κB

最早是David Baltimore发现了NF-κB蛋白，这些蛋白可以选择性的结合在B细胞κ-轻链增强子，以此调控基因的表达。它与T和B淋巴细胞的发育^[2]、应激性反应、细胞凋亡等多种活动有关。错误的调节NF-κB通路会引发自身免疫病、慢性炎症以及癌症。

1.2 NF-κB家族及复合物

哺乳动物中NF-κB的NF-κB/Rel蛋白家族分为5种：RelA(p65)，RelB，c-Rel，NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)，与通路的DNA结合、二聚体化和核易位有关，其中p65是研究最多的分子。常见的二聚体是RelA(p65)与p50组成的异二聚体。这些复合物存在于静息细胞的细胞质中，激活后进入细胞核，从而发挥基因调控作用。NF-κB二聚体的抑制蛋白家族(IκB)包含传统的IκB蛋白(IκBα，IκBβ，IκBε)，NF-κB前体蛋白(p100，p105)，以及核IκB(IκBζ , Bcl-3, and IκBNS)，它们与二聚体结合，形成NF-κB·IκB复合物而处于失活状态。

1.3 NF-κB通路的激活

NF-κB通路的激活与多种因素有关，如环境因素（紫外线照射等）、炎症因子（IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等）和抗原等。它的激活有经典和非经典两种途径。

经典途径多发生于免疫受体的刺激，细胞外信号因子与细胞膜受体结合活化IκB激酶(IKK)，使IκB的磷酸化，导致异源二聚体Rel A/p50二聚体发生核易位，进入细胞核中开启转录进程。非经典途径是受特定TNF家族成员的刺激，与TRAF2和TRAF3发出信号。NF-κB诱导激酶(NIK)、NF-κB激酶α(IKKα)抑制剂介导，使p100磷酸化后降解成p52，导致p52/RelB的加工和释放，发生核移位进一步转录。

二.干燥综合征中NF-κB通路的作用

2.1干燥综合征与NF-κB相关性

NF-κB信号转导机制在SS中起中枢控制作用，是导致炎症反应、细胞黏附、细胞生长、分化、凋亡和免疫应答调节的信号中枢调节因子，在SS的慢性炎症中发挥重要作用。

2.2 外分泌腺分泌功能降低

干燥综合征患者的主要表现为液体分泌量减少引发的口腔和眼部黏膜的干燥，这一症状与NF-κB有关，其相关性在于水通道蛋白(Aquaporins，AQP)的异常表达^[3]。AQP是一组位于各种组织上皮及内皮细胞膜上的特异性跨膜蛋白，可以提高水分子的转运速度。目前学者们在哺乳动物细胞膜中发现了13种AQPS，它们各自发挥着不同作用^[4]。其中，AQP5对唾液分泌功能的作用得到证实。在健康者中，AQP5免疫反应定位于腺泡细胞的顶端和基底外侧膜。相反，来自原发性SS患者唇腺活检显示在顶端的AQP5免疫反应性降低，而在腺泡细胞的基底外侧膜的免疫反应性增加^[5]。它的异常分布及转运、转录的异常导致水的渗透性下降，唾液分泌减少。NF-κB与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)受内毒素激活，升高的NF-κB和AP-1（激活蛋白-1，由c-Fos和c-Jun组成的异二聚体）形成复合物，与AQP5启动子上的NF-κB响应元件结合，使AQP5降低表达，导致口干症状的加重。

2.3 SS的炎症反应

SS患者自身免疫系统调节机制异常，大量生成炎症因子如白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，颌下腺等腺体淋巴细胞浸润，随着浸润的加重腺泡逐渐萎缩消失，腺小叶破坏，腺实质萎缩，造成腺体损伤。SS的发病发展机理复杂多样，患者外周血及唾液腺中T细胞的应答、B细胞异常活化、巨噬细胞扩张等多种途径参与使该疾病炎症表现加重^[6]。NF-κB为众多研究中公认的促炎症途径，在炎症中被激活，分泌促炎细胞因子加重炎症过程，而有些疾病的炎症反应其趋化因子依赖于NF-κB。有报道证实，SS患者腺体中局灶性浸润淋巴细胞存在NF-κB核易位，正常腺泡中则不存在；单核细胞中NF-κB活性增强，IκBα表达降低。傅天啸等学者研究显示，药物干预NOD小鼠后颌下腺中p65 mRNA含量降低，IκBα mRNA含量升高，阻止NF-κB核易位，减少炎症因子的生成，减轻颌下腺的炎症，改善小鼠临床症状。Yang Y等结扎大鼠颌下腺导管模拟SS造成的颌下腺损伤，出现腺泡数量减少，腺体萎缩，免疫组化法检测样本中IL-2、IL-6、TNF-α水平与正常腺体相比显著升高，NF-κb通路成员显著上调，显示炎症信号通路是唾液分泌不足的主要原因，在颌下腺病理变化趋势中起重要作用。因此，提高抗炎功能是治疗SS的重要策略。

三. 黄芩素与NF-κB的相关性

3.1 黄芩素的应用

黄芩素因其广泛的药理作用，逐渐被学者们重视。Liu BY等^[7]发现黄芩素预处理可增加过氧化氢酶和线粒体自噬受体FUN14结构域蛋白1(FUNDC1)的表达，从而清除活性氧，促进自噬，从而减轻异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚，以证明黄芩素在治疗心肌肥厚方面的巨大潜力。Li YY等^[8]研究表明黄芩素通过促进芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)核易位来增加IL-22的产生，以改善结肠炎，为溃疡性结肠炎提供了治疗途径。黄芩素对肝性脑病、鼻咽癌、肿瘤、阿尔茨海默等疾病的作用也逐渐被人们所证实^[9]。

3.2 二者相关性

黄芩素通过多种途径与NF-κB产生了密切的相关性。印度学者^[10]以小鼠脾淋巴细胞为模型，研究黄芩素对T细胞活化、增殖及细胞因子分泌的影响，得出黄芩素可以通过抑制NF-κB反式活化表现出抗炎作用。由于硫氧还蛋白系统与NF-κB反式活化电位的调节有关，所以得出通过黄芩素抑制硫氧还蛋白系统来实现此路径的新思路。此外，黄芩素抑制了TNF-α诱导的NF-κB活化及靶基因的表达，通过抑制IκBα磷酸化（p- IκBα）来抑制TNF-α诱导的p65核易位。它与p65、IκBα良好的结合能力，抑制了p65磷酸化（p- p65），下调促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达，降低IgG、IgM水平，促进抗炎因子IL-4、IL-10的产生，来减轻细胞和组织中炎症及细胞凋亡^[11]。由此推断，黄芩素可作用于炎症颌下腺的NF-κB通路，对颌下腺的萎缩和纤维化有减缓作用，保护唾液分泌功能，减轻临床症状。

四. 黄芩在干燥综合征中的作用

在中医药体系中，将干燥综合征归于“燥痹”、“劳虚”、“淤毒”等范畴，以阴虚为本，以燥为标，久病成淤。淤血既为病理产物，也是病因。病程漫长可造成肺腑精血亏损，致全身性损失，并有痰湿、燥毒等症状^[11]。SS可分为燥邪犯肺证、阴虚热毒证、气阴两虚证、阴虚血瘀证、肝肾阴虚证等中医证型^[12]，不同证型治疗重心与处方不同。清热药物为SS治疗处方中常见的功效类型，其中黄芩为常用药物之一^[13]。黄芩苦寒，善清少阳之热，有清热解毒破淤之效，是治疗阴虚血瘀证、肝肾阴虚证等证型的基础药物。张倩^[14]等研究表示，黄芩根中提取的黄芩素有抑制炎症因子的释放作用。黄芩与柴胡、知母配合用药可清热润燥，燥解津生则诸症消。至今，黄芩被学者们作为治疗SS药方的基础药材，来缓解SS的病症。

总结：干燥综合征中的发生发展体现了NF-κB通路的作用，通过抑制该通路可以有效的控制唾液腺及全身炎症的程度，借此缓解SS症状。黄芩对SS的治疗效用已被证实，黄芩素作为黄芩的主要提取物，对多种疾病的临床症状及病理层面上NF-κB通路介导的炎症表达有显著改善。通过探讨与研究黄芩素对SS炎症腺体中NF-κB通路的作用机制，对日后治疗SS的用药和药物研发起到指导作用。

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