Cirrhosis is diffuse liver damage caused by one or more causes and is a chronic progressive liver disease. Portal vein thrombosis (PVT) is one of the most common and serious complications of liver cirrhosis. PVT can cause portal artery obstruction, increase portal pressure and obstruct intestinal blood flow, thus inducing prehepatic portal hypertension. The purpose of this study is to predict portal embolism through systemic inflammatory indexes, so as to assist clinicians to make rapid diagnosis and reasonable treatment of portal embolism.

Key words: Liver cirrhosis portal vein thrombosis risk factors inflammatory markers

前言：目前国内外研究发现全身炎症对于血栓的形成起着重要作用，在2020年发布的《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》中，明确指出门静脉、腹腔和肠道的炎症可能是导致肝硬化PVT的主要风险因子[1]。近年来随着对肝硬化相关研究的深入以及诊断技术的进步，人们对于肝硬化是否会诱发肝内出血等问题有了新认识。在门静脉压力增高并伴有腹水的病人中，PVT是一种常见的现象。然而，肝硬化患者往往会导致肝硬化门静脉系统中凝血酶的生成，进而导致高凝现象，从而诱发PVT。许多血栓形成的患者可能没有明显的临床症状，发病过程相对隐蔽，因此，寻找简便的无创预测指标变得尤为重要。

既往有研究提出，血浆D-二聚体、门静脉内径、血小板等指标构建无创性预测模型有助于早期预防和发现PVT的形成。PVT形成与高凝状态、内皮损伤和全身系统炎症状态相关。对进行脾切除联合贲门周围血管离断术后的肝硬化门静脉高压患者分析发现，术前PLR、NLR、MLR可预测术后PVT形成^[2]。肝硬化和食管胃静脉曲张的患者中，PVT组中IL-6和TNF-α明显高于无PVT组。近期研究发现，肝硬化血栓组患者MLR和PLR显著高于无血栓组患者。

  MLR、NLR等作为新型的炎症反应标记物，在心脑血管、风湿免疫、血液、肿瘤等方面诊断中的作用也受到密切关注^[3]，非ST段抬高型急性冠脉综合征患者MLR水平升高，且其水平变化与冠脉病变程度有关，NLR在以头痛为首发症状的脑静脉窦血栓形成患者中显著升高，可能有助于脑静脉窦血栓形成患者的早期诊断和临床特征预测，对多发急性脑梗死患者Trousseau综合征具有较高的预测价值。作为新型炎症指标，能够敏感、准确的反映机体炎症状态，但是这些新型炎症指数与PVT形成的相关性尚不明确。

(一）PVT概述

1.流行病学及危险因素

  门静脉血栓（Portal vein thrombosis,PVT）以门静脉分支的血块阻塞血流为特征，包括有无血栓延伸至脾静脉或肠系膜静脉，是肝硬化患者最常见的静脉血栓栓塞类型^[4]。人们认为 PVT 的发生主要是由于血栓形成前的可能性。然而，最近的研究表明，根据 Virchow 三联征，与门静脉高压相关的血流量减少似乎会增加 PVT 风险。众所周知，肝硬化患者 PVT 的发病率更高，MELD 和 Child Pugh 评分更高^[5]。近年来国内外关于PVT的研究逐渐增多，但目前临床上仍无法准确预测PVT的发生，其发病机制仍不明确。

在发达国家门静脉高压患者中PVT占5%-10%，而在发展中国家，这一比例高达1/3，在意大利PVT的发生率约为男性每10万居民3.8例，女性每10万居民1.7例。作为肝硬化常见并发症，PVT发病率与患者肝损伤程度相关：在代偿性肝硬化患者中为10%，在Child-Pugh B/C级肝硬化患者中约为17%，在等待肝移植患者中高达26%。脾切除术后发生PVT约为22%。PVT发生的原因可以分为肝硬化性和非肝硬化性。有较多的研究探讨了肝硬化门静脉血栓形成的危险因素，包括肝脏疾病的严重程度、终末期肝病模型（MELD）评分、门静脉血流速度等^[6]。

有研究发现肝硬化患者的 PVT 患病率为17.2%，急性PVT的患病率高于慢性 PVT。腹水感染、肝硬化持续时间延长和肝硬化严重程度增加与PVT的发生显着相关。我们发现PVT与性别、高血压、吸烟、糖尿病或饮酒时间之间没有显著关联^[7]。

2.PVT引起其他社会经济负担

  PVT通过影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能，最终会导致抑郁症（Morretti R,et al.）PVT患者伴有心理疾病不仅对患者的生活质量和预后产生负面影响，还会对医疗健康系统造成经济负担。

3. PVT预测因子

  肝硬化病人通常会出现门静脉血液流变学的变化，这主要与纤维组织的增生、肝窦的破坏、血管的扭曲和闭塞有关。这些变化会导致门静脉血液回流受阻、血流速度下降和持续的门静脉扩张引发内皮细胞损伤。来自美国和意大利的研究人员发现，门静脉血流速度＜15cm/s是预测肝硬化PVT的一个重要指标。因此，如何在手术前评估肝动脉是否通畅，对术后预防或减少并发症至关重要。关于门静脉侧枝血管的血流量与PVT之间的联系，日本的研究人员发现[8]，通过超声多普勒技术观察到的门静脉最大侧枝血管中的最大流量（>400ml/min）和速度（>220V/s）可以用来预测PVT。在国外已有许多关于脾肾联合移植术后肝衰竭时门静脉高压性并发症的报道。根据一项最新的研究数据，脾切除手术后的1个月、3个月和12个月内，PVT的累计发生率分别达到了40.0%、46.6%和48.9%。这些结果表明，在门脉高压时进行脾脏切除手术可能会引起严重并发症并增加死亡率。通过多变量分析，我们发现门静脉直径（PVD）大于或等于14.5 mm，以及月末肝病（MELD）评分超过10分，这些都是脾切除术后1个月、3个月和12个月PVT的独立预测指标（P<0.05）。这些结果提示在进行脾肾切除手术时可考虑应用肝移植技术以预防术后再出血并减少肝动脉栓塞并发症的发生。根据时间依赖性曲线，MELD评分≤10分与>分10分的患者在PVT累积发生率上的差异具有显著的统计学意义（P<0.05）[8]。肝动脉栓塞是脾脏切除术后常见并发症之一，也是严重影响预后的主要因素。肝脏负责合成大量的凝血和抗凝物质，因此，在促进凝血和抗凝的平衡过程中，对血栓生成的影响显得尤为关键。肝硬变时由于肝血管内皮细胞损伤、功能减退或坏死，使肝细胞内大量纤维蛋白原沉积在细胞膜上造成血液粘滞度增高。由多种因素引起的凝血与抗凝功能的不平衡，可能导致血栓的生成。目前临床上最常见的是肝性脑病、自发性腹膜炎以及肝脓肿等疾病所诱发的凝血因子减少所致的血液高凝而引发的急性出血事件。Rabie及其团队的研究结果显示，在肝硬化PVT患者群体中，JAK2V617F的突变发生率达到了28%。这种基因突变的患者往往伴随着蛋白质S的缺乏，从而导致腹水发生的频率上升。在以往的研究中，炎症标志物如全身免疫炎症指数(SII)、中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)和血小板-淋巴细胞比率(PLR)已被报道与血栓形成相关。此外，γ -谷氨酰转肽酶与淋巴细胞计数比(GLR)、预后营养指数(PNI)、天冬氨酸转氨酶与中性粒细胞比指数(ANRI)、白蛋白-胆红素分级(ALBI)和AST与淋巴细胞比指数(ALRI)在本病的诊断和预后中越来越受到重视。

（二）PVT中的炎性标记物

1.D-二聚体

  目前国内外有较多研究发现，监测肝硬化患者D-二聚体水平有助于早期发现PVT。但有研究发现，D-二聚体水平在严重肝病和无症状PVT患者中均有明显升高（＞0.5ug/ml），因此有较高的阴性预测值，可用于肝硬化患者排除PVT^[9]。D-二聚体（D-dimer）也可作为肝硬化PVT的诊断标志物，D-dimer＞16mg/ml意味着PVT发生的高风险^[10]。

2. 中性粒细胞

中性粒细胞在血栓生成过程中扮演着至关重要的角色，据研究显示，这些中性粒细胞在血栓形成的早期阶段就会被吸纳，并且它们是血栓部位白细胞数量最多的代表。因此，中性粒细胞与血栓形成之间存在一定关系。这些中性粒细胞可从血液中获得能量以维持生命活动，同时也参与了血管内皮细胞功能调节。另外，还可能与炎症反应有关，它能够刺激血管壁通透性增加从而促使更多的血流量进入血液循环系统，使血流动力学得到改善，同时减少了组织损伤以及对其他器官功能的影响。NETs的血栓生成功能已在多种血栓生成场景中得到验证，其中包括中风和心肌梗死等疾病。近年来对中性粒细胞介导血栓形成过程进行了广泛而深入的探讨，并取得很大进展。中性粒细胞被视为静脉血栓中主要的陷阱生成者。这批研究结果揭示，起源于中性粒细胞的NETs在静脉血栓生成的初期及其核心过程中扮演着至关重要的角色^[11]。

3. 血小板

  血小板在止血和动脉血栓行程中发挥重要作用。它们聚集在内皮损伤部位，通过招募其他血小板，形成粘附性血小板栓作为物理屏障、促进凝血酶生成以及凝血表面来支持止血、从而防止失血^[12]。

  在手术前评估肝动脉是否通畅，对术后预防或减少并发症至关重要。当血液受到创伤时，这些细胞会产生一系列炎性细胞因子来刺激血小板黏附、增殖和迁移。当发生炎症时，与循环损伤相关的分子模式（DAMPs）会吸引并激活血小板。在国外已有许多关于脾肾联合移植术后肝衰竭时门静脉高压性并发症的报道。从另一个角度看，血小板会释放其自身储存的DAMPs，其中包括高迁移率族蛋白1（HMGB1），这些蛋白能够增强正常的止血和免疫反应[13]。

4.P-选择素

  P-选择素是促进血小板及内皮细胞粘附的因子，多以可溶性形式释放入血。P-选择素可以产生促凝微粒及增强纤维蛋白的沉积，参与血小板、内皮细胞粘附及血管炎性反应，促进静脉血栓形成。一项纳入144例肝硬化门静脉高压患者的研究显示^[9]，P-选择素对PVT有重要预测价值。

5.血浆抗凝血酶（AT）-III

肝功能影响血浆抗凝血酶（AT）-III水平。AT-III对门静脉血栓形成（PVT）和血浆AT-III水平低的患者有益。在患有PVT的肝硬化患者中，排除HCC相关死亡病例，ROC曲线显示血浆AT-III水平是5年的稳定预后因素，AUC为0.892。在敏感性和特异性方面，血浆AT-III水平为>80%。Child-Pugh 和 ALBI 评分也显示出接近的 AUC 值，但它们的敏感性和特异性不如血浆 AT-III 水平^[14]。

6.基于白细胞及血小板衍生的炎症代表性指标

  MLR、NLR作为新型的炎症反应标记物，在心脑血管、风湿免疫、血液、肿瘤等方面疾病诊断中的作用也受到广泛关注。PVT形成与高凝状态、内皮损伤和全身系统炎症状态相关。在进行脾切除联合贲门周围血管离断术后的肝硬化门静脉高压患者发现，术前PLR（P=0.007）、NLR（P=0.035）、MLR（P=0.037）可预测术后PVT形成^[15]。

  有研究发现，与健康对照组相比，诊断为 PVT 的病例发现中性粒细胞和血小板值更高，淋巴细胞值更低。我们将这种变化评估为血栓后发生的炎症反应的全身结果。细胞因素和血管变化在炎症的发展中起作用。细胞变化包括所有白细胞，尤其是中性粒细胞在受损内皮表面上的积聚。内皮细胞和活化的白细胞分泌的细胞因子会引起血小板的刺激。在炎症的晚期，巨噬细胞和淋巴细胞占主导地位。NLR 和 PLR 水平是可以在血象检查中轻松测量的参数，并显示全身炎症反应，并已被证明是静脉血栓形成的预测因子。研究表明，高NLR和PLR比率可能是慢性炎症和自身免疫性疾病的炎症标志物。

在新型炎症指数预测肝硬化门静脉高压患者门静脉血栓价值的研究中发现，MLR联合D-二聚体和腹水的ROC曲线下面积为0.900，灵敏度为0.850，特异度为0.431。Xing^[3]对478例肝硬化患者进行回顾性分析，测定全身炎症指标（SII、NLR、MLR、PLR），并记录临床资料，发现SII、NLR、PLR的最佳截断值分别为268.9、3.14、0.37和103.4。全身炎症标记物（SII、NLR、MLR和PLR）在PVT组比非PVT组更高。

PLR、NLR被认为是深静脉血栓形成的有效预测指标。有研究发现NLR和PLR与肝硬化PVT独立相关，当NLR为3.14或PLR为103.35时，无PVT患者发生PVT的风险分别为2.89倍和2.23倍^[1]。

新的PVT标记物的相关研究报道：一种具有血小板反应蛋白1重复序列Nr.13的崩解素和金属蛋白酶(ADAMTS-13)有望成为最有希望的PVT标志物。ADAMTS-13活性与PVT呈负相关，并且与肝硬化患者的PVT独立相关。最近的一项前瞻性研究表明，代偿性肝硬化患者的ADAMTS-13/VWF比值< 0.4可作为预测PVT发生的可靠生物标志物。

肠道菌群也与血栓形成密切相关。门静脉是肠和肝之间的桥梁。肠道菌群和相关代谢物也可能是门静脉形成所必需的。但这些指标在PVT诊断中的价值还有待进一步研究。

（三）PVT的病情评估

1.PVT的分期：PVT根据发病时间分为急慢性，急性PVT是指起病时间在6个月内的突发血栓引起的门静脉阻塞，尚未出现慢性PVT的表现，包括侧支循环形成（如门静脉海绵样变）或门静脉高压症。症状的严重程度，与血栓的范围、程度、部位和时间均有关。

2.PVT的严重程度：Yerdel分级系统是在2000年首次提出的，但至今仍被广泛采用，它涵盖了血栓<门静脉官腔的50%，并可能伴随或不伴随轻微的肠系膜静脉血栓；（2）血栓可能占据门静脉官腔的超过50%或全部，可能伴随或不伴随轻微的肠系膜静脉血栓形成；（3）门静脉与近端的肠系膜静脉出现了完整的血栓；（4）门静脉以及近端和远端的肠系膜静脉都出现了完全的血栓形成。在国内，一些学者提出了一个更为简洁且更符合临床需求的分类体系，该体系根据病情的严重程度被划分为附壁、部分性、阻塞性以及条索化^[16]。

3.PVT的转归：在临床实践中，我们需要对PVT的治疗结果进行持续的观察，这样可以及时地调整治疗策略，并对未来的研究观察目标进行标准化的定义。目前尚无关于肝移植术后低发再通率与血栓形成关系的报道。肝硬化患者在没有使用任何抗栓药或其他血管介入治疗的情况下，PVT有可能自行恢复，这种现象被称作肝硬化一过性PVT。目前认为该现象是由于肝内再通时血小板激活引起凝血因子释放所致。在终止抗凝治疗后的一个月内，D-dimer<500ng/ml可以被用作预测低复发风险的指标。随着时间延长，再通率逐渐降低。PVT的持续发展可能会导致门静脉的血流阻力进一步上升，从而使门静脉高压状况进一步恶化。然而，一些回顾性的研究结果显示，肝硬化PVT与GEV的出血和死亡率之间并没有直接的关联。因此建议在无明确病因时仍需监测肝动脉和门静脉血流动力学以确定是否需要进行手术干预或维持血液透析。对PVT的治疗能够减轻门静脉的压力，并减少失代偿的可能性。在肝切除术后或肝功能衰竭患者，应用抗凝血剂和/或促凝血药仍是重要策略之一。肝硬化导致的肝病进展与门静脉血栓形成（PVT）在肝硬化中的发病率上升是密切相关的。目前认为肝内胆管损伤、肝纤维化是引起再发性大出血的主要原因之一，而肝脏本身对凝血机制具有重要作用，因此抗凝血剂和纤溶酶原激活物抑制剂在临床上得到了广泛应用。尽管如此，存在证据显示，在没有进行抗血栓疗法的情况下，PVT仍有可能自行恢复通畅[17]。

4.PVT的治疗：抗凝治疗被认为是当前PVT一线治疗方案。有研究发现， 与对照组相比，抗凝组的总生存期显著提高，同时 PVT 大小缩小。CT随访时，与对照组相比，抗凝组的ALBI评分较低，腹水患病率显著降低。抗凝组显性脑病的发生率也较低^[18]。2020《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》提出抗凝对于适合抗凝治疗患者应至少抗凝6个月，部分可持续12个月，对于肠系膜静脉血栓或者肠坏死、等待肝移植、存在易栓症患者可以长期抗凝，甚至联合NSBB、内镜下治疗等情况下并不需要停用抗凝药物^[19]。有一项研究表明，抗凝组与未抗凝组比较PV再通率及PVT进展,差异均具有统计学意义;而在静脉曲张出血,任何部位出血比较差异不具有统计学意义。结论:抗凝治疗可提高肝硬化患者PVT再通率,同时不增加出血风险^[20]。

（四）小结

    炎症指标在PVT形成的肝硬化患者中显著升高，MLR、NLR等可以作为血栓形成的预测指标，可以及时发现血栓形成高危患者，筛选高危患者进行进一步血栓CT等检查明确，以进行及时诊断和治疗，改善预后。

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董宝洁 199908120 女 汉族 山东 硕士学位 肝硬化门静脉血栓