前言

免疫检查点抑制剂在过去十年中已成功应用于多种癌症。然而，随着免疫检查点抑制剂适应症的扩大和应用的增加，免疫相关不良事件的报道也随之增多。免疫相关不良反应是由过度活跃的免疫反应引起的，它几乎可以影所有器官，尤其是皮肤、肝脏、内分泌系统和胃肠道¹。其中3级及以上肝功损害较少见²。如果免疫检查点抑制剂相关性肝炎诊断或治疗不当，则存在急性肝衰竭甚至死亡的风险³。本案例分享对免疫检查点抑制剂相关性肝炎的诊疗经验，报道1例3级免疫检查点抑制剂相关性肝炎，患者经治疗后肝功能得到显著改善。在临床工作中，对免疫相关性肝炎的早期识别，及时干预，有助于提高抗肿瘤治疗的效果，延长患者生存期。

一、一般资料

患者男性，54岁，以“确诊右肺腺癌1月余,右上腹疼痛1天”于2024年6月4日入院。患者2024年5月因咳嗽就诊于我院，查胸部CT提示右肺下叶胸膜下团块，恶性可能；纵膈1R、2R、4R、7、8区及右肺门多发饱满及肿大淋巴结，转移可能；双肺散在结节，部分位于胸膜下，转移可能。完善PET-CT示：右肺下叶恶性病变可能性大；右侧锁骨区及纵隔多个淋巴结转移灶可能；右肺癌性淋巴管炎可能；双肺散在小结节，转移可能。行右颈部淋巴结切除术，病理：（右颈淋巴结）转移性癌瘤组织，免疫组化结果支持肺腺癌转移。VENTAN结果：PD-L1 22C3（80%）。病理组织肺癌多基因联合检测示TP53突变。经科室查房讨论，诊断右肺下叶腺癌，T4N3M1a，IV期。于2024年5月29日行第1周期化疗联合免疫治疗，具体为：培美曲塞1000mg，卡铂500mg联合信迪利单抗200mg治疗后出院。用药前及用药期间监测肝功能正常，过程顺利。2024年6月3日患者无明显诱因出现右上腹疼痛，伴恶心，疼痛可自行缓解。无发热、无皮肤黄染。既往无肝炎、结核病史。个人史：吸烟30年，平均40支／日，已戒烟2月。无酗酒史。

查体：体温36.6℃，脉搏98次/min，呼吸18次/min，血压132/74 mmHg，体重81kg，身高175cm。全身皮肤、巩膜未见黄染。心肺检查未见异常。右上腹轻压痛，无反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未及，移动性浊音（-）。

二、化验检查

2024年6月4日，生化：谷丙转氨酶（ALT）449U/L，谷草转氨酶（AST）562U/L，碱性磷酸酶（ALP）189U/，总胆汁酸（TBA）265 umol/L，总胆红素（TBIL） 39.9 umol/L。血常规、尿常规、甲功、心肌酶、凝血均未见明显异常。乙肝两对半、乙型肝炎DNA定量、抗丙型肝炎抗体均正常。

腹部超声：肝脏形态饱满，被膜光滑，内未见明显异常回声，肝内胆管未见扩张，门脉主干未见增宽。胸部CT：右肺下叶团块，较前明显减小；纵膈及右肺门多发小淋巴结，较前减小；右肺癌性淋巴管炎较前明显减轻；双肺散在结节较前减少、减小。

三、诊断与鉴别诊断

结合患者的症状，化验提示ALT、AST、ALP、TBA、TBIL升高，肝炎系列检测阴性，以及免疫检查点抑制剂用药史，同时不存在饮酒，不存在自行服用药物史，诊断免疫检查点抑制剂相关性肝炎。需与酒精性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒性肝炎鉴别。

四、治疗

入院后予患者甲泼尼龙160mg/d（2mg/kg）静点治疗6天。辅以保肝，保护胃黏膜，补钙治疗。2024年6月10日复查：ALT 219U/L↑，AST 16U/L，ALP 211U/L↑，TBA 8.7 umol/L，TBIL 9.9 umol/L。

2024年6月10日予甲泼尼龙减量为80mg/d 静点。2024年6月12日予甲泼尼龙调整至40 mg/d静点。2024年6月13日复查: ALT 78U/L↑，ALP 143U/L↑，AST、TBA、TBIL正常。

2024年6月14日予患者调整为口服20mg甲泼尼龙片治疗后出院。嘱患者口服甲泼尼龙片20mg 2天后复查肝功能，如果肝功能恢复可则减至甲泼尼龙片16mg，口服一周。嘱患者门诊随诊，如肝功能稳定，可每周减量4mg甲泼尼龙直至停止口服激素。

五、治疗结果、随访及转归

患者肝功能恢复正常，无腹痛不适。考虑免疫检查点抑制剂介导的免疫相关肝炎3级，停用免疫治疗。患者经过6周期化疗后，目前培美曲塞联合阿替利珠单抗维持治疗中，定期监测肝功能正常。

讨论

有报道显示，各级免疫检查点抑制剂诱发的免疫相关肝炎的发生率约为 1% 到 15%，其中3级或4级的发生率为1%到10%⁴。本案例患者在免疫治疗第1周期用药1周内即出现3级免疫相关肝炎，在临床工作中应引起重视。大多数免疫介导肝炎病例无症状，少数患者可表现为疲劳、腹部不适、发热、皮疹，罕见情况下可出现黄疸⁵。本案例患者以右上腹疼痛为主要症状，具有一定的提示意义。同药物性肝损伤的诊断一样，对于肝功能检查异常的患者，必须评估因果关系才能确诊免疫检查点抑制剂相关性肝炎⁶。在关注因果关系的同时，还应注意排除其他常见的容易引起肝损伤的因素，如自行服用中药、退热药，大量饮酒，感染引起急性病毒性肝炎，以及自身免疫性肝炎等。在经过及时的激素冲击治疗后，本案例患者肝功能迅速恢复正常。在肝功能恢复正常后，对于3级4级免疫相关肝炎是否需永久停用免疫治疗目前尚有争议，可针对不同的患者实行个体化管理。随着越来越多的患者接受免疫检查点抑制剂治疗，免疫介导性肝炎也受到了更多的重视。进一步探索其分子机制，识别预后标志物，以及免疫再挑战的阈值都有着非常重要的临床意义。

参考文献：

1. Regev A, Avigan MI, Kiazand A, et al. Best practices for detection, assessment and management of suspected immune-mediated liver injury caused by immune checkpoint inhibitors during drug development. J Autoimmun 2020;114:102514.

2. Patrinely JR, Jr., McGuigan B, Chandra S, et al. A multicenter characterization of hepatitis associated with immune checkpoint inhibitors. Oncoimmunology 2021;10:1875639.

3. Yamamoto A, Yano Y, Ueda Y, et al. Clinical features of immune-mediated hepatotoxicity induced by immune checkpoint inhibitors in patients with cancers. J Cancer Res Clin Oncol 2021;147:1747-1756.

4. Liu Z, Zhu Y, Xie H, et al. Immune-mediated hepatitis induced by immune checkpoint inhibitors: Current updates and future perspectives. Front Pharmacol 2022;13:1077468.

5. Riveiro-Barciela M, Barreira-Díaz A, Vidal-González J, et al. Immune-related hepatitis related to checkpoint inhibitors: Clinical and prognostic factors. Liver Int 2020;40:1906-1916.

6. Regev A, Seeff LB, Merz M, et al. Causality assessment for suspected DILI during clinical phases of drug development. Drug Saf 2014;37 Suppl 1:S47-56.