1  前言

重症肌无力（MG）主要是由乙酰胆碱受体抗体介导、T 细胞依赖、补体参与 的获得性神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，临床表现为部分或全身骨骼 肌无力和易疲劳[1] 。糖皮质激素及其他非激素类免疫抑制剂能使绝大多数 MG 患 者的病情得到有效控制，然而，长期使用激素所带来的不良反应仍为 MG 治疗中 的难题。作为添加治疗的非激素类口服免疫抑制剂，在激素减量过程中，可极大 程度减少病情波动和疾病复发；但部分口服免疫抑制剂起效慢、疗效不佳，可引 起骨髓抑制及肝肾功损害等不良反应，长期服用可能会增加感染及肿瘤发生的风 险。临床上的 MG 患者经足量足疗程的免疫抑制剂治疗后仍有 20%~30%发展为难 治性病例，疗程中患者出现药物不耐受或反复发生危象。因此，避免或最大限度 减少激素的使用，寻求新的有效、精准、安全的治疗策略，将成为 MG 未来的治 疗方向 。靶向免疫治疗是以免疫细胞、补体、新生儿Fc 受体以及细胞因子为靶 点的治疗，部分针对上述靶点研发的治疗性单克隆抗体或抗体片段在 MG 患者中 已经完成了Ⅱ、Ⅲ期临床试验，部分已被美国食品药品监督管理局批准上市。该 类生物技术药物能够快速、显著、持续改善 MG 临床症状、减少激素用量，且具 有良好的耐受性及安全性，正成为一种强有力的治疗工具，有望使 MG 的治疗发 生革命性变化[1]。但现实世界中面对不同的重症肌无力患者该如何选择靶向制剂 目前尚无规范化指导，个体化用药仍面对重重困难，本次案例为一例奥法妥木单 抗治疗失败的难治性全身型乙酰胆碱阳性重症肌无力患者。

2  病例资料

患者，女，48 岁，因“反复四肢乏力 7 年，加重 1 周 ”入院，患者 7 年前  无明显诱因下出现四肢乏力，晨轻暮重，休息后可好转，无眼睑下垂、吞咽困难、 呼吸困难等症状，遂就外院确诊“重症肌无力 轻度全身型 ”，长期服用“溴吡  斯的明片、他克莫司胶囊 ”治疗，患者每年至外院住院复查 1 次，症状控制尚可； 2023 年 1 月患者四肢无力症状加重，伴有呼吸困难，于外院 ICU 住院治疗，诊  断 MG 危象，住院期间予激素冲击治疗后症状缓解，后溴吡斯的明逐渐加量至 90mg q4h，规律口服治疗。先后于 2023 年 2 月、4 月、10 月使用“奥法妥木单抗注射

液（具体用法用量不详） ”治疗。2023 年 10 月 29 日因四肢乏力加重伴呼吸困  难入住我院神经内科治疗，患者 1 年余前因激素冲击治疗出现股骨头坏死；既往 因子宫内膜息肉阴道不规律出血。无基础疾病。自诉对“青霉素 ”过敏。个人史： 无吸烟、嗜酒。家族史：父母体健，家族中否认类似病史。

入院查体：T：36.4℃ , P：60 次/分，R：20 次/分，BP：122/72mHg，体型 消瘦，心肺腹査体大致正常。专科情况：神清，声音低沉，对答切题，查体合作， 眼球活动基本正常，无眼震，无复视，双侧额纹鼻唇沟大致对称，伸舌尚居中。 双上肢肌力4+级，双下肢近端肌力查体因关节疼痛不能配合，远端肌力4+级， 四肢肌张力正常。辅助检查：2023 年 10 月我院：ENA 多肽抗体谱+抗双链 DNA   抗体 ds-DNA+抗核抗体 ANA：颗粒型,1：100(阳性)1；TORCH 八项：风病毒 IgG  抗体[RV-IgG]，80.810IU/mL，巨细胞病毒-IgG 抗体[CMV-IgG]1394.000IU/mL， 1 型单纯疱疹病毒 IgG 抗体[HSV1-IgG]，38.000C0I；淋巴亚群 T/B/NK：总 T 淋

巴细胞[CD3+%],92.01%,T 辅助细胞[CD3+CD4+%],57.85%,NK 细胞 [CD3-CD16+56+%],6.89%,CIK 细胞[CD3+16+56+%],4.31%,B 细胞  [CD3-CD19+%],0.00%。

入院诊断：1.重症肌无力 全身型（乙酰胆碱 AChR 抗体）；2.肺部炎症 3. 轻度贫血 4.股骨头缺血性坏死；5.多发肺结节；6.颈椎间盘突出；7.髋关节滑 膜炎；8.宫颈囊肿；9.子宫内膜息肉。

3  治疗经过

患者既往经大剂量激素冲击后出现了相关不良反应－股骨头缺血性坏死，目 前规律足量足疗程溴吡斯的明 120mg Q6h，他克莫司胶囊治疗后病情仍反复发作、 持续进展，遂升级治疗方案应用新型靶向制剂，先后于 2023 年 2 月、4 月、10  月使用奥法妥木单抗注射液治疗，2024 年 1 月症状进一步加重，进展为无法上  下楼梯严重影响日常生活，为求进一步诊治再次入院，治疗期间均拒绝使用静注 人免疫球蛋白冲击治疗，结合患者目前情况经多方讨论决定更换新型靶向制剂— —艾加莫德注射液， 目前患者已完成艾加莫德注射液 400mg ，每周一次，四次/   月的第一疗程治疗，MG 日常生活量表（ADL）由 6 分提升至 8 分，MGFA 疾病严重 程度评分表由 11 分提升至 16 分，MG-QOL-15 量表由 30 分提升至 42 分，患者自 觉上下肢及咽喉肌无力症状较前改善，建议患者跟据复查结果择期行第二疗程艾

加莫德注射液治疗。

4  分析讨论

4.1 奥法妥木单抗治疗 MG 机制

虽然 MG 是一种抗体介导的自身免疫性疾病，但抗体的合成需要细胞免疫的  干预。外周免疫反应是 MG 的主要发病机制，它由自身反应性 T 细胞和 B 细胞调  节，这些细胞已经逃脱了中枢耐受。CD4+T 细胞在 MG 的免疫发病机制中起主要驱 动因素；CD4+T 细胞的再分配导致滤泡性 T 辅助细胞（Tfh）和 T 辅助性 17 型（Th17） 细胞的频率增加[1]。循环中的 Tfh 细胞在外周血和淋巴组织之间移动，是体液免 疫最有效的调节因子。Th17 细胞有助于诱导自身免疫性疾病中的组织炎症。据  报道，Tfh 细胞和 Th17 细胞频率的增加显著加剧了人类和实验模型中 MG 的发展。 自身反应性 B 细胞主要由 CD4+ T 细胞和细胞因子协调，在 MG 的神经肌肉交界处 产生抗乙酰胆碱（AChR） 自身抗体，导致突触后膜上 AChR 功能的丧失，神经肌  肉传递受损，以及肌肉无力的临床症状[2]。因此，与 B 细胞类似，Tfh 细胞和Th17 细胞在 MG 的免疫机制中也发挥着重要作用。

目前，对于 MG 的理想治疗方法尚无共识。靶向免疫治疗似乎是 MG 最有前途 的治疗途径，它不仅克服了目前应用的非特异性免疫治疗的局限性，并可能诱导 缓解。奥法妥木单抗是一种全人源第二代抗 CD20 单克隆抗体。它与 B 细胞表面 的 CD20 分子结合，并诱导 B-通过抗体依赖和互补依赖的细胞毒性导致的细胞消 耗。奥法妥木单抗的Fab 结构域与CD20 分子结合，Fc 结构域通过其对免疫效应 功能的作用产生 B 细胞裂解[2]。奥法妥木单抗已被批准用于治疗成人复发性多发 性硬化症。

4.2 奥法妥木单抗治疗失败原因分析

4.2.1 理论机制方面

Th17 细胞具有高度的促炎症作用，并通过释放细胞因子，如 IL-17，导致  MG 神经肌肉连接处的慢性炎症增加。IL-17 已被证明参与了各种自身免疫性疾病 的免疫反应，如多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和 MG。促炎 性因子 IL17 正在成为 MG 患者和实验性自身免疫性 MG 动物的自身免疫恶化的一 个重要因素。Th17 细胞和 IL-17 作为 B 细胞的辅助者，不仅可以直接影响人类 B 细胞的存活、增殖和分化，还可以触发抗体的产生。在抗 Achr 抗体阳性的 MG

患者中，Th17 细胞频率和 IL-17 水平升高，并与抗体滴度和疾病严重程度呈正 相关。在相关研究中，奥法图单抗显著降低了Th17 细胞频率和 IL-17 水平。此 外，奥法妥木单抗也影响了多发性硬化患者中Th17 细胞的频率和反应性。

IL-6 是一种多效性炎症细胞因子。IL-6 作为 B 细胞和 T 细胞功能的调节因 子，促进 T 细胞的活化和 B 细胞的增殖和分化。此外，IL-6 可以促进 Tfh 细胞 和 Th17 细胞的分化。抗 Achr 抗体 MG 阳性患者血清 IL-6 水平升高，并与 MG 的 严重程度相关。在本研究中，奥法图单抗降低了MG 患者的 IL-6 水平，提示奥法 图单抗在 MG 中的免疫调节作用可能也与降低 IL-6 水平有关。

MG 是一种由B 细胞介导的自身免疫性疾病。由 B 细胞或 PC(浆细胞)产生的 自身抗体被认为与 MG 的发病机制密切相关。在抗 Achr 抗体阳性的 MG 患者中，B 细胞频率和抗体滴度的增加与 MG 的加重相关。一项研究中，在奥法妥木单抗治 疗后观察到 B 细胞消耗；然而，没有观察到抗体水平的明显变化。大多数循环免 疫球蛋白是由表面缺乏 CD20 的长寿 PC 分泌的，包括抗 Achr 自身抗体[3] 。在体 循环中也能发现产生抗 Achr 自身抗体的特殊 B 细胞（CD20+），其水平通常与血 清自身抗体滴度呈正相关。由于 Achr 特异性 B 细胞对 B 细胞消耗和长寿的 PC  分化的贡献，在患者使用单抗治疗 B 细胞后，抗 Achr 抗体滴度的变化也是可变 的。经统计分析，抗 Achr 抗体滴度无明显下降，提示自身反应性 PC 池可能更牢 固[4]。

目前，B 细胞消耗对 T 细胞产生调节作用的机制尚不清楚。研究发现，B 细  胞对于 Tfh 细胞的存活是必要的。B 细胞响应自身抗原，可以刺激 Th17 细胞的  增殖和 Th17 细胞产生 IL-17。因此，B 细胞消耗后，B 细胞在 T 细胞上的作用减 弱，可能导致了T 细胞亚群的变化。AChr 中的高度炎症条件+MG 胸腺包括功能  失调的 Treg 细胞和 Teff 抵抗抑制的细胞，它们共同与免疫调节过程的改变有关。 此外，IL17、IL-23p40 和 T 水平升高 H17 个相关的基因表达可能有助于、启动  或维持炎症的胸腺环境。胸腺中表达 IL17 的细胞的作用尚未确定，但可能有助  于阐明表达 IL17 的细胞的参与，以及它们与 Achr 中炎症状态的发展或持续的关 系+MG 胸腺[5] 。因此，适当的或特异性的生物疗法，针对 IL-23/T 的亚单克隆抗  体 H17 通路已经被描述为对其他自身免疫性疾病有效。而现有研究表明奥法妥木 单抗作为 CD20 靶向制剂无法覆盖 B 细胞及 T 细胞多个通路。患者作为一例难治

性 Achr 抗体阳性应用奥法妥木单抗治疗后效果不佳与药物本身作用机制及其靶 向通路未完全覆盖可能相关。

4.2.2 用法用量方面

根据奥法妥木说明书目前适应症被批准为成人复发型多发性硬化，包括临床 孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发性进展型多发性硬化，而说明 书中推荐剂量为在第 0、1、2 周，皮下注射初始剂量 20mg，从第 4 周开始，每 月一次皮下注射 20mg。如出现漏注射了奥法木单抗，应尽快给药，而不必等到 下一个预定给药时间，之后应按建议的给药时间给药。而奥法妥木用于重症肌无 力推荐剂量尚不明确，根据一项奥法妥木治疗全身型难治性重症肌无力患者成功 案例[6] ，其中提到奥法单抗曾用于对利妥昔单抗过敏的患者。它被证明对少数利 妥昔单抗不耐受的高敏感患者有效。该患者选择的剂量是基于类风湿性关节炎临 床试验中使用的剂量，其中两次注射 700mg 是有效的，可使循环 B 淋巴细胞的持 续消耗。本次患者先后于 2023 年 2 月、4 月、10 月外院使用奥法妥木单抗注射 液治疗，但具体用量尚不明确。首先，基于奥法妥木单抗注射液说明书推荐给药 频次，患者未按照标准用法第一个月负荷剂量后每月给药，而是间隔一月至数月 给药，导致给药频次不足；其次奥法妥木单抗注射液药代动力学提示，皮下给药 后主要通过淋巴系统吸收，在 20mg 每 4 周一次皮下给药导致稳态时平均 AUCau 为 483ugh/ml，平均 Cma 为 1.43ug/ml，后通过两条途径消除，一条与其他 IgG 分子一样的靶标非依赖性途径，另一条是与 B 细胞结合相关的靶标介导途径。在 治疗开始时，基线 B 细胞计数越高，靶点介导的消除清除成分越多，奥法妥木单 抗的半衰期越短。B 细胞耗竭后，重复皮下给予奥法妥木单抗 20mg 注射液后，

清除率估计为 0.34L/天。奥法妥木单抗 20mg 重复皮下给药后稳态半衰期估计为 16 天，而患者在首月给药时正值基线 B 细胞计数最高峰，即奥法妥木单抗半衰 期为最短期，此时应重复给药致 B 细胞耗竭后保持平稳的药物半衰期[7]。此次患 者奥法妥木单抗治疗失败原因很大程度与未严格按照该药推荐使用频次及用量  相关。

4.3 患者预后

近期研发的 FcRn 拮抗剂在 MG 治疗中展示了很明显的临床疗效，显示这是 一种极具潜力来的 MG 治疗方法。鉴于研究中发现致病性 IgG 自身抗体的迅速减

少，许多专家认为这种治疗与血浆置换相当。迄今为止，在各种 1 期、2 期和 3 期试验中，已发现该类药物是安全有效的。FcRn 拮抗剂在不同的亚组和不同严 重程度的全身型 MG 治疗中均显示出疗效，并得到了强有力的临床证据的支持。

在一项 3 期随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验[8] ，其中患者接受相同剂量的  艾加莫德 10mg/kg 静脉注射或匹配的安慰剂，每个周期输注 4 次，每周 1 次。该  研究主要结局评估了第一个治疗周期MG-ADL 应答的AChR-Ab+MG 患者的比例。 次要结局包括 QMG 应答的患者比例、第一个治疗周期后总体人群中MG-ADL 应   答的患者比例、AChR-Ab+   gMG 患者达到临床意义改善持续的时间在研究中的   百分比、AChR-Ab+ gMG 患者自第一个治疗周期最后一次输注到不再有临床意义  改善的时间、AChR-Ab+ gMG 患者早期应答的患者比例。另一项试验[9]共纳入 167  例患者。结果显示艾加莫德组 68%的患者实现了主要结局，而安慰剂组仅为 30%。 未观察到与艾加莫德使用相关的死亡。艾加莫德治疗后报告的最常见的不良反应  是头痛，其次是鼻咽炎。目前艾加莫德的静脉注射制剂已获得美国 FDA、欧洲 EMA、 日本和中国等的批准，用于 AChR 抗体阳性全身型 MG（gMG）患者。现患者已尝  试对症药物治疗、免疫疗法、CD20 抑制剂后仍出现肌无力症状持续加重，累及   咽喉肌，面对患者难治性慢性病程，建议可考虑更换不同机制分子靶向治疗药物  FcRn 拮抗剂艾加莫德，同时需严格按照艾加莫德说明书用法用量足量用药以减   缓病情发展进程。

5  总结

本例为一例全身型乙酰胆碱阳性重症肌无力患者，经免疫治疗后肌无力症状 仍缓慢进展，治疗初期调整溴比斯的明药物剂量，临床症状改善，后期效果明显 下降，联合甲泼尼松龙及他克莫司，更换分子靶向治疗奥法妥木单抗注射液仍出 现咽喉肌、呼吸肌受累，目前疗效不满意，临床症状未见减轻，诊疗之路十分波 折，入院后临床药师与医师、护士及患者有效地沟通、密切配合，深入临床，对 临床用药进行合理干预，及时发现、解决、预防潜在的或实际存在的药物相关问 题。积极参与患者治疗的全过程，通过检索相关疾病诊治指南及药物治疗手册， 在治疗方案制定及实施上协助医师。在治疗过程中，积极找寻分析前阶段药物治 疗不佳原因，及时发现、解决相关问题，保证患者用药方案可行性和有效性。

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