1.同型半胱氨酸概念

1.1同型半胱氨酸的来源及代谢

1932年，DuVigneaud通过用硫酸处理蛋氨酸发现了一种新的氨基酸^[1]，它就是同型半胱氨酸。同型半胱氨酸是一种不存在于饮食中的硫氨基酸，但它是正常哺乳动物蛋氨酸代谢中必不可少的中间体。同型半胱氨酸从分子上来说是一种含巯基的氨基酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸生物合成的中间产物^[2]。血浆同型半胱氨酸以1%游离巯基、70-72%与白蛋白结合的二硫键和20-30%的二聚体同型半胱氨酸或巯基存在^[3]。当血浆中的空腹总Hcy水平超过15μmol/L时，这种异常情况称为HHcy，HHcy可分为轻度、中度和重度，相应的Hcy水平分别为15-30μmol/L、30-100μmol/L和>100μmol/L^[4]。Hcy通过两种代谢途径在体内降解，分别为甲基化循环中和转硫途径分解代谢，它们分别负责再生蛋氨酸和分解代谢多余的Hcy。具体机制是Met在SAM合成酶的作用下与ATP反应生成SAM，SAM不仅用作通用甲基供体，还用于不同化合物（即肌酸、肾上腺素、肉碱、磷脂、蛋白质、核酸和多胺）的各种细胞生物合成，而且还用于表观遗传调节，作为DNA甲基化（细胞核和线粒体）的调节、染色质重塑、RNA编辑、非编码RNA、micro RNA和组蛋白的翻译后修饰。SAH是所有SAM依赖性转甲基化反应的产物。SAM依赖性转甲基化后，SAH被SAH水解酶迅速代谢为腺苷和Hcy，这可能会增加Hcy浓度。细胞中Hcy水平升高的另一个后果是SAH水解酶逆催化反应中SAH的积累。因此再甲基化和转硫化的活动密切协调，两种循环障碍均会影响同型半胱氨酸的水平，并且同型半胱氨酸是通过重甲基化回蛋氨酸，还是通过转硫降解的，取决于细胞内SAM水平^[5]。所以，SAM和SAH浓度决定了细胞的甲基化平衡^[6]。SAM合成减少导致的甲基化状态失调（即低甲基化）也是解释高同型半胱氨酸血症与血管疾病相关性。

2.同型半胱氨酸促进动脉粥样硬化的相关机制

2.1同型半胱氨酸和内皮功能障碍

内皮细胞是排列在血管腔内的单层细胞，内皮细胞的组织结构及其代谢功能的正常对维持血管的生理功能至关重要。并且内皮细胞介导其他几种功能，包括调节血管张力、维持血液流动性、调节炎症和免疫反应以及新生血管形成。内皮损伤是一种复杂的病理生理事件，包括内皮细胞活化增加和内皮功能障碍的发生。其中血管内皮功能障碍与多种心血管疾病发生发展密切相关，如动脉粥样硬化、缺血性心脏病、高血压等^[7]。内皮功能障碍可定义为从“平静”或未激活状态以低通透性、抗血栓形成和抗炎特性为特征转变为“激活”状态以血管收缩和通透性增加、促血栓形成和促炎特性为特征^[8]。先前的一项研究表明，用富含蛋氨酸的饮食喂养的ApoE敲除小鼠表现出血清Hcy水平升高和内皮损伤^[9]。这说明内皮功能障碍在动脉粥样硬化血管病变中起着重要的作用。同型半胱氨酸可以以多种方式损害血管内皮细胞，从而会导致出现内皮功能障碍。研究发现HCY还可以促进内氧诱导因子1α与ERO1A启动子的结合上调Ero1α的表达，增加的Ero1α活性，并产生过量的H2O2，从而导致内质网中的蛋白质过度氧化引起内皮细胞功能障碍^[10]。并且Hcy可以通过增加GSH/GSSG比率和降低翻译后水平的ER中的PDI水平来变构激活Ero1α^[11]。同时Ero1α在巨噬细胞也有一定的表达^[12]，hcy可通过ER上调Ero1α而促进巨噬细胞凋亡，并且他们还发现通过siRNA敲低Hif-1α会降低巨噬细胞中Ero1α的表达，但Ero1α上调的具体机制尚不清楚，可能是通过ER应激依赖性巨噬细胞凋亡有关。巨噬细胞的凋亡加剧了斑块的不稳定性，进一步促进了冠心病的发展，Ero1α有可能是Hcy诱导并加剧的动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。活性氧（ROS）对人体是有害的，它对细胞和组织具有高度破坏性，并且在广泛的心血管疾病和内皮功能障碍中具有重要的病理意义。相关研究发现Hcy可以通过NADPH氧化酶^[13][14]和内皮NO合酶解偶联^[15][16]诱导ROS产生，这是hcy引起血管内皮功能障碍另一个潜在治疗靶点，还有一项有趣的研究是，二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的首选药物，也是AMPK的激活剂，Cheang等人研究表明，二甲双胍通过激活AMPK/过氧化物酶体增殖物激活受体δ通路抑制内质网应激，逆转了糖尿病小鼠主动脉的内皮功能障碍^[17]。AMPK通路的激活是

否可以减少同型半胱氨酸诱导的内皮功能障碍。这值得进一步探讨。

2.2同型半胱氨酸与脂质代谢

脂质代谢在冠状动脉粥样硬化有着巨大的作用，其中脂代谢紊乱可加剧动脉粥样硬化，血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯是心血管疾病最重要的危险因素之一，也是治疗干预的靶点。相关研究发现在“脂质定位”、“脂蛋白代谢过程”和“脂质和脂肪酸转运”几个途径中，已知四个（ANGPTL3、APOA1B、APOB、LPL）与HHCY相关^[18]。这表明Hcy在影响脂质代谢失调发挥一定的作用^[19][20]，并且HCY加剧了这些脂质紊乱。动脉粥样硬化中，巨噬细胞离不开脂质代谢，一些文献指出，巨噬细胞清道夫受体基因（MSR1）与动脉粥样硬化过程中胆固醇在动脉壁中的沉积有关^[21]，并且其基因被Hcy-硫代内酯上调。这说明Hcy影响脂质代谢与动脉粥样硬化形成之间可能存在机制联系。脂质代谢中富含甘油三酯的极低密度脂蛋白（VLDL）在肝脏中合成，并在外周组织中逐渐失去甘油三酯，一部分VLDL代谢为LDL，最后转化为高密度脂蛋白（HDL），最终转运大部分胆固醇。虽然高密度脂蛋白和低密度脂蛋白对于将胆固醇输送到细胞都是必不可少的，但过量的低密度脂蛋白水平与心血管疾病和死亡风险增加有关，巨噬细胞通过反馈机制通过下调低密度脂蛋白受体（LDL受体）来防止巨噬细胞中胆固醇的过度积累，研究指出巨噬细胞通过PPARγ-LXR-ABCA1通路排出过多的胆固醇^[22]。ABCA1与ABCG1是一对位于细胞表面的ABC转运蛋白,与血浆中HDL在促进巨噬细胞胆固醇流出及动脉粥样硬化斑块退行的过程中发挥重要作用,而Hcy则可通过抑制LXRα介导的ABCA1/ABCG1依赖性胆固醇外排，促进巨噬细胞衍生的泡沫细胞形成，这一新发现为Hcy导致动脉粥样硬化的机制和治疗靶点提供了最新的证据^[23]。Pytel,E研究发现通过给予6个月的降血脂治疗后，同型半胱氨酸水平及总胆固醇水平降低，这表明了进行降脂治疗对冠状动脉疾病患者中的血液的某些参数具有有益作^[24]。相关研究发现大鼠中给与高脂+叶酸缺乏进行喂养，结果显示其大鼠的的动脉粥样硬化病变加重。补充叶酸可增加高密度脂蛋白胆固醇，降低血浆同型半胱氨酸水平，并提高致动脉粥样硬化大鼠的抗氧化能力。这说明叶酸可以通过降低血浆同型半胱氨酸水平和提高高脂肪饮食大鼠的抗氧化能力来缓解动脉粥样硬化形成。这为预防高同型半胱氨酸患者的冠状动脉粥样硬化的治疗指出新的方向^[24]。

3.总结与展望

同型半胱氨酸对代谢环路的酶的活性及表达产生了一定的影响，各种引起hcy升高的的因素，都可对心血管组织产生不同程度的损伤，从而增加心血管疾病患病风险，本文从代谢机制方面阐述了hcy代谢紊乱对促进动脉粥样硬化的相关联系，为干预hcy对心血管疾病产生对不良影响提供一些靶点，为临床诊治提供依据。

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作者简介:段翔，医学硕士，住院医师，研究方向:冠心病。

通信作者:柳美兰，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师，研究方向:冠心病。