糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）是一种以葡萄糖稳态受损为特征而引发机体代谢紊乱的疾病，是以慢性高血糖为主要特征的综合征。两种最常见的糖尿病类型是1型糖尿病和2型糖尿病，分别是由胰岛素生成胰腺β细胞的自身免疫损害和胰岛素不敏感引起的。来自国际糖尿病联合会的数据估计，全球有超过3.87亿人被诊断出患有这种疾病，到2035年，这一数字将上升到5.92亿人。大约90%的DM患者受到2型形式的影响^[1]。DM是一种慢性疾病，患者长期慢性的高血糖状态可以损伤心脏、大血管、肾脏、视网膜等全身组织器官，导致一系列的并发症，如视网膜病变、肾病和周围神经病变，还会对骨骼产生不良影响，导致糖尿病性骨质疏松症（DOP)的发生^[2]。

OP是一种全身性骨骼疾病，其特征是骨量低，骨组织微结构恶化，从而导致骨骼脆弱和骨折风险增加^[3]。2016年，一项欧洲研究估计，6.6%的50岁以上的男性和22.1%的50岁以上的女性被诊断出患有OP，约350万人患有脆性骨折。OP会导致脊椎和髋关节骨折以及慢性疼痛，随着疾病的进展将会使生活质量明显下降。

T２ＤＭ骨质疏松发病机制可能是由于体内胰岛素缺乏、血糖长期处于高水平状态，对成骨细胞和破骨细胞的激活产生了明显的干扰作用，导致骨密度降低，病理性骨折发生率上升^[4]。糖尿病骨质疏松症（DOP）是一种全身性慢性代谢性骨病，其特点是患者的骨组织结构异常和骨强度降低。糖尿病也是导致骨质疏松性骨折发生的独立危险因素之一，长期的高血糖状态可引发晚期糖基化终产物的积累、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应等，可参与骨代谢的各种病理生理活动。因此，探讨2型糖尿病合并骨质疏松症的相关影响因素，能够更加科学地防治DOP。

1.发病机制

1.1高糖环境和晚期糖基化终末产物（AGEs）

高水平的血糖可促进血管内皮细胞中的线粒体和细胞质氧化酶，如NADPH氧化酶，这些酶会产生过多的活性氧（ROS）并导致微血管损伤^[5]。研究表明，肌肉脂肪毒性会导致骨骼肌细胞的胰岛素抵抗^[6]，氧化应激是导致肌肉减少的重要途径（13）。长期慢性高血糖可引起胶原蛋白非酶性糖化，从而导致骨骼异常和骨折风险增加，尤其是髋部（5）.血糖升高可引起成骨细胞渗透反应，恶化骨材质特性，导致T1DM和T2DM患者脆性骨折风险增加（6）.高血糖也可诱导AGEs的产生，主要发病机制是AGEs氧化应激可刺激成骨细胞和破骨细胞的炎症反应。对骨形成造成直接损伤，还可通过与受体结合并释放（ROS）来抑制骨形成^[7]。1型胶原蛋白和其他骨蛋白易受非酶糖基化和AGEs的产生影响，从而改变骨的结构。戊糖苷是AGEs的一种荧光形式，可以用高效液相色谱法测定。随着年龄的增长，它会在结缔组织中积累，包括骨骼。通过改变胶原蛋白的结构，AGEs可以改变骨的生物力学特性，降低骨的弹性。它们以剂量依赖的方式抑制成骨细胞和破骨细胞的发育。非酶糖基化在有机基质内产生AGEs，导致骨力学特性恶化。细胞外糖和有机基质中的氨基酸残基之间的自发代谢反应导致AGE的形成。根据糖尿病小鼠模型，T2DM的骨骼脆性可能是由于有机基质中的酶交联减少或非酶交联增加所致，降低胶原蛋白强度，增加骨骼脆性^[8-9]。AGEs－氧化应激系统在DOP中起着非常重要的作用，对研究机体血糖变化与DOP的相关性具有重要的临床意义。

1.2炎症因子

炎症细胞因子也是DOP患者发病的重要危险因素。在葡萄糖过多的情况下，T2DM也与促炎性细胞因子的增加有关，这可能导致成骨细胞存活率下降和细胞凋亡增加。成骨细胞凋亡和分化减少，破骨细胞分化减少和骨细胞网络和骨细胞机械反应改变都是T2DM对骨细胞和基质修复的影响。炎症反应是导致OP的重要因素，炎症因子可调控骨代谢，经抑制骨形成，促进骨吸收打破二者之间的动态平衡，导致OP^[10]。而T2DM患者机体内的糖基化终产物及胰岛素抵抗均可导致炎症反应并促进其进展^[11]。绝经后女性雌激素大幅减少也可导致机体进入炎症反应状态，诱导炎症因子生成，加重机体炎症反应^[12]。脂肪组织失调和胰岛素抵抗（IR）是导致慢性低度炎症的两个因素，可加重骨质流失。这也进一步说明炎症因子在DOP的发生过程中具有重要意义。

1.3其他作用机制

雌激素缺乏是绝经期妇女导致原发性OP重要的发病机制之一。主要是由于雌激素的流失。而雌激素分泌的迅速下降会导致骨重塑增加，骨形成（成骨细胞活动）和吸收（破骨细胞活动）都会增加^[13]。雌激素减少能降低骨骼对力学刺激的敏感性，使骨骼呈现类似于废用性骨丢失的病理变化，然而，当这些过程不再平衡，骨吸收超过骨形成，就会导致净骨流失和OP而患有糖尿病的绝经期女性因长期血糖控制不佳可能会减少骨基质的矿化，降低骨密度，最终增加骨折风险。目前越来越多的证据表明，非编码RNA可以调节骨质疏松等骨代谢疾病。miRNA在骨骼发育和稳态中具有至关重要的作用^[14]，并发现（血清）miRNA失调和骨骼疾病（包括骨质疏松症）之间存在密切联系^[15-16]。还有一些有限的证据表明，即miRNA可能参与T2DM的病理生理学^[17]。然而，到目前为止，还没有关于miRNA在糖尿病骨骼疾病和脆弱性中的作用的数据。因此，未来有必要进一步阐明miRNA在DOP中的作用。

2.糖尿病常用药物对骨质疏松的影响

在糖尿病患者中实现良好的血糖控制尤其重要，因为有数据表明，由于血糖控制不足引起的微血管并发症，如视网膜病变、神经病变和大血管病变，会导致跌倒和骨折。几种抗糖尿病药物已被证明会影响骨骼代谢。此外，随着新型抗糖尿病药物的开发，据报道，各种降糖药物，包括噻唑烷二酮、胰岛素、二甲双胍、钠葡萄糖共转运体2抑制剂、二肽酰肽酶-4（DPP-4）抑制剂对骨形成和吸收有不同的影响^[18-22]从骨骼角度来看，二甲双胍和DPP-4抑制剂比噻唑烷二酮（TZDs）和磺脲类药物（SGLT-2抑制剂）更安全。

二甲双胍激活AMPK通路，从而提高胰岛素敏感性，抑制脂肪生成，并创造一个适合MSCs有利于成骨细胞生成的环境。这种机制始于AMPK对Runt相关转录因子2（Runx2）的信号传导，该转录因子负责明确管理成骨细胞的形成，成骨细胞是骨骼形成的关键细胞。AMPK的激活还下调高级糖化终产物（AGEs）和胰岛素受体（IRs）的异构位点激活，减少葡萄糖吸收，并为成骨细胞生成提供合适的环境，这反过来又抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ），并抑制脂肪生成过程。此外，通过恢复骨代谢的稳态，可以降低骨吸收率，因为PPAR-γ被抑制，从而促进骨形成和重塑，以恢复骨密度的损失。二甲双胍的探索还表明，它可以诱导对骨骼形成至关重要的成骨效应^[23]。

胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）在骨骼形成中起着主要作用。在成骨细胞分化的不同阶段均有表达，是成骨细胞选择的重要因素，因为它们的受体也存在于成骨组织的表面。胰岛素和IGF-1利用许多相同的细胞蛋白质来实现各种细胞效应。此外，它们能够与两个主要的成骨生成途径相互作用，最终调节成骨细胞中Runx2的活性，例如经典的Wnt/β-连环蛋白信号通路和骨形态发生蛋白-BMP-2途径。

相反，目前使用胰岛素治疗会增加骨折的风险，但长期接触这种药物似乎不会影响骨质疏松。如果无禁忌症，糖尿病的强化胰岛素治疗是标准治疗方案，抗高血糖药物的利弊评估应包括对骨骼代谢和骨折风险的影响。因为接受抗高血糖治疗的患者处于骨折风险最高的年龄范围。因此，在评估骨质疏松症患者的骨折风险时，应着重考虑糖尿病及其治疗方面的影响。

3.总结与展望

2型糖尿病与骨质疏松症不仅共享高危发病因素，还可能存在共同的发病机制。然而，这两种疾病之间的药物影响机制尚不明确。因此，笔者认为未来应更加深入地研究它们之间的相互作用机制，以期发现既能有效控制2型糖尿病又能预防或治疗骨质疏松症的双效药物，从而为患者带来更大的福祉。

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作者简介：汪洋（1996-），女，硕士，研究方向：糖尿病及并发症。

通信作者：李美子（1968-），女，博士，主任医师，研究方向：糖尿病及并发症。