1. 引言

全球 2 型糖尿病患病率接近 9.3%，且该人群中有 20-40% 将发展为糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD) [1]。DKD是全球慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的主要原因[2]。DKD定义为持续性估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 mL/min/1.73 m²和/或微量白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g或24小时尿白蛋白排泄率≥30 mg/24h）。近十年研究证实，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)与胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP1-RA)具有肾脏保护作用[1]。

2. SGLT-2抑制剂

2.1肾脏保护机制

SGLT2i可通过多种直接和间接机制发挥肾脏保护作用。其直接机制之一是减轻肾小球高滤过。糖尿病患者血糖控制不佳时，会增加近端小管对钠和葡萄糖的重吸收，导致输送至致密斑的钠减少，进而引起入球小动脉扩张、肾血流量增加、跨毛细血管壁压力升高，最终导致肾小球高滤过和肾损伤[3]。SGLT2i通过抑制钠和葡萄糖的重吸收，可阻止这一损伤过程。另一直接机制是降低 Na⁺/K⁺-ATP 酶活性，从而保护肾脏免受缺氧损害。间接保护机制则主要包括降低血压、升高血细胞比容以及减轻体重[4]。

2.2肾脏保护的临床证据

目前国内批准上市的SGLT2i有达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净、恒格列净。SGLT2i的肾脏保护作用已由两项标志性大型临床试验所证实：卡格列净对糖尿病肾病参与者肾脏影响的评估（CREDENCE）及达格列净对慢性肾脏病患者肾脏结局的研究（DAPA-CKD）。

CREDENCE研究入选标准为eGFR 30-90 mL/min/1.73m²且UACR 300-5000 mg/g的糖尿病肾病患者。与安慰剂相比，卡格列净组使主要肾脏复合终点（定义为eGFR持续下降≥50%、终末期肾病或肾脏原因死亡）风险降低34%（风险比[HR] 0.66；95%置信区间[CI] 0.53–0.81；P<0.001）[5]。

DAPA-CKD研究则采用了更广泛的纳入标准，包括更低的eGFR阈值（25-75 mL/min/1.73m²）和UACR阈值（200-5000 mg/g），并纳入非糖尿病患者（总样本量N=4304）。达格列净组使主要肾脏复合终点风险降低44%（HR 0.56；95% CI 0.45–0.68；P ＜0.001），需治疗人数（NNT）为19人，且全因死亡风险降低（HR=0.69；95% CI：0.53–0.88）。关键性发现在于：32.5%的入组患者无T2DM病史，14.5%患者基线eGFR<30 mL/min/1.73m²，这明确提示达格列净的肾脏获益不依赖于糖尿病状态[6]。

此外，慢性肾病患者中无白蛋白尿的表型并不罕见。这种现象可能肾小管间质纤维化并存血管病变有关[7]。研究表明，约20%的糖尿病患者即使无白蛋白尿，仍可出现肾小球滤过率（GFR）下降速率＞3 mL/min/1.73 m²/年[8]。近期一项小规模研究探讨了SGLT2抑制剂能否延缓无白蛋白尿DKD患者的GFR下降。结果显示，在RAS阻断治疗基础上，SGLT2抑制剂组患者的eGFR年均下降幅度显著低于对照组（-1.15 ± 0.30 vs. -2.18 ± 0.30 mL/min/1.73 m²/年；p = 0.0173）[9]。该发现虽源于有限样本，但仍提示SGLT2抑制剂联合RAS阻断剂可能延缓无白蛋白尿患者的肾功能减退。此结论与DAPA-CKD试验事后分析一致。

2.3不良反应及注意事项

基于尿糖排泄机制，SGLT2i可能增加生殖器真菌感染（女性更常见，通常可经抗真菌治疗控制）及尿路感染风险。需强调的是，多数情况下无需停药——因感染程度较轻且治疗反应良好。当前临床指南推荐：SGLT2i 适用于 eGFR ≥30 mL/min/1.73 m² 的DKD患者。在血容量不足或酮症酸中毒等高危场景（如围术期、空腹状态、急性疾病）建议暂停给药。糖尿病酮症酸中毒等极罕见副作用（发生率<0.5%）仅部分研究报道。对无明确危险因素的 DKD 患者，SGLT2i 的肾脏获益显著超越潜在风险。

SGLT2i尽管可长期减缓DKD的进展，但在 SGLT2i 治疗的前 4 周内 eGFR 可能出现可逆性下降（3 至 6 mL/min/1.73 m²)。这是由于SGLT2i增强管球反馈（TGF）机制——即增加钠离子向致密斑的输送，降低肾小球内压，进而引起 eGFR 初始下降。

3. GLP-1受体激动剂

3.1肾脏保护机制

胰高血糖素样肽 （GLP-1） 是食物摄入后分泌的肠道激素。它通过刺激胰岛素分泌、减少胰高血糖素释放、减慢胃排空、减少肝葡萄糖产生以及饱腹感诱导、减少膳食量来降低餐后血糖水平。GLP-1 RA也可通过直接和间接机制提供肾脏保护作用。其直接机制是通过抑制近端肾小管中的钠氢交换蛋白3 （NHE3） 增加尿钠排泄，GLP-1 RA减少白蛋白尿可能是抑制了炎症相关途径。间接机制是可通过调控血糖、管理血压、减轻体重及改善血脂延缓DKD进展

3.2肾脏保护的临床证据

国内已上市GLP-1 RA分为日注射制剂（艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽等）；周注射制剂（司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽等）；口服制剂（司美格鲁肽片）。以下大型临床试验证实GLP-1 RA的肾脏保护作用：REWIND试验表明，度拉糖肽较安慰剂显著降低了23%的新发大量白蛋白尿风险（HR 0.77；95% CI 0.68-0.87；P<0.0001）。除了明确的抗白蛋白尿效应，关于GLP-1 RA能否延缓eGFR下降或改善其他临床重要肾脏结局的证据曾较为有限。然而，近期公布的FLOW试验结果提供了突破性进展。该试验入组了3533例合并CKD的2型糖尿病患者，其肾功能标准为：eGFR 50–75 ml/min/1.73 m² 且UACR 300-5000 mg/g，或eGFR 25-50 ml/min/1.73 m² 且 UACR 100-5000 mg/g。结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽治疗使主要肾脏复合终点风险降低24%（HR 0.76；95% CI 0.66–0.88；P = 0.0003）。FLOW试验首次证实了GLP-1 RA（司美格鲁肽）能够显著改善2型糖尿病合并CKD患者的临床重要肾脏结局。

3.3 不良反应及注意事项

GLP-1 RA最常见的不良反应集中于胃肠道系统。研究显示，约 10% 至 50% 的患者可能出现恶心、呕吐、便秘、腹泻或腹痛。此类症状通常发生于治疗起始或剂量递增阶段，多数程度轻微且无需停药。在 GLP-1 RA 的临床试验中，因胃肠道不良反应导致停药的患者比例低于 5%，这一数据略低于真实世界报告中观察到的 5% -10%。若症状持续存在或影响耐受性，维持最低有效剂量或采用更缓慢的剂量递增策略可能有助于改善。

GLP-1 RA 的绝对禁忌症极少，主要包括：甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤病 2 型，用药前需详细询问患者个人及家族史确保患者充分理解治疗的总体获益与潜在风险。需谨慎用药的情况：胰腺炎、胰腺癌、严重胃肠道疾病病史。

4．总结与展望

SGLT2i与GLP-1 RA的联合治疗DKD可能产生协同效应。两类药物具有减少白蛋白尿、延缓肾功能恶化（eGFR下降速率）。仍需大型临床试验证实二者的协同效应及安全性。同时，为实现精准治疗，需关注以下关键问题：识别最可能从联合治疗中获益的高风险人群、优化治疗启动时机与剂量滴定方案及建立长期用药安全性与依从性监测体系。

参考文献

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