帕金森病（PD）是一类由多元素导致的影响活动、认识与自主神经功能的神经退行性病症，覆盖了全球几百万的老龄患者。^[1]依照统筹，罹患PD的群体与因此致使的伤残与死亡人数，相较于其余神经系统病症的人数提升更快。^[2]PD的病症以活动迟钝、僵直、姿态不平稳与震颤最有代表性，另外还包含一部分非活动病症。^[3]PD的病理特性牵涉到α-突触核蛋白（α-synu clein,α-Syn）的病理性汇集，^[4]后者可以通过多类机制导致多巴胺神经元的进行性遗失。内质网应激（ERS）是通过多类病理元素导致的内质网稳定状态的损坏。^[5]研究表明其可以被α-Syn激活并最后导致内质网压力骤变，带动PD的发展。^[6]

α-syn是一类聚集在中枢神经系统突触前与核周的可溶类蛋白质，^[7]同PD黑质致密部（(sustantia  nigra pars compacta,SNpc)多巴胺神经元的渐进性遗失关联极为紧密，^[8]会导致病人活动管控功能的进行性降低。其处在染色体4q21-q23上的SNCA基因密码，^[9]后者是首个被找出的PD关联性基因。此蛋白质由140个氨基酸构成，它的一级构造包含N末尾构造域（残基1-60），因为中心疏水状态下非β叠合的淀粉状纤维而出现神经毒性。^[10]α-Syn的自然状况依然没有统一定论，然而大部分研究认定它在生理环境中体现出自然未重叠的单体形态，^[11]在各类刺激下能够逐步转换成β叠合结构，从而在细胞中汇聚成毒害事物（例如低聚物、多聚物等）导致神经受损。^[12]当中，以低聚物毒害物质聚集最为明显。^[13]

生理环境中，α-Syn 有着多重效能，同突触的生长、神经细胞膜的平稳调整、突触的讯号传导与囊泡转送相关。^[14]然而，在病理模式下，其能够挑选性地在神经元汇聚并出现路易小体，带动PD的进展。α-Syn 能够通过多类渠道导致PD，^[15]包含氧化应激、ERS、分子伴侣引导的自噬反常、溶酶体失效等。其可以牵涉到延髓、脑桥组织与嗅觉组织，进而形成各类临床病症。^[16]Syn低聚物还能够通过多类渠道在神经元内传送，包含外泌体的分泌与吞噬、朊蛋白样传送、纳米通道与小胶质细胞的引导等。^[17]所以，通过各类渠道让病理类α-Syn 的水平下降，在既定限度下改善PD进程，这在过往研究中也获得了佐证。^[18]

α-Syn 同ERS的因果关联还没有形成统一意见。但是，在iP-SC源头的皮质神经元内能够看到，SNCA三倍体突变致使的野生类 α-Syn 表达上能够引发ERS与UPR。另外，α-Syn 的病理类汇聚在起始时段会激发UPR以降低内质网压力。比如，在PD建模阶段，察觉α-Syn 的汇聚能够明显提升ERS的下游反应器水平，例如磷酸化的α-Syn的积聚可显著上调ERS的下游效应器水平,如磷酸化的e I2αF、GRP78、PERK/ATF6/ IRE1α通路，^[19]但是GRP78、XBP1、ATF6的调整能够减少α-Syn的神经毒化作用，确保络氨酸羟化酶阳性细胞病提高SNPc内的多巴胺水平。但是，内质网接收到连续性应急就会导致内质网效能失效，带动神经元的退行性变，这同上文述及的ERS的双向效能统一。^[20]

总而言之，α-Syn的病理类汇聚可以通过引导ERS带动PD的发展，既定限度下从分子水平方面阐述了PD的病理过程与机制。大部分证据均佐证了UPR级联效应在PD发展中的重要功能——尤其是同多巴胺能神经元的凋亡与α-Syn的毒理关联紧密。截止到目前，一部分针对病理类α-Syn与ERS的临床前研究已经体现出良好的试验成效。所以，靶向α-Syn与UPR的基因或药理学模式也许会为PD与其余神经退行性病症带去诊疗的新思维与新渠道。然而，因为大部分药品缺少临床研究，效率与可靠性还无法保障。假如要把α-Syn与ERS当成潜藏的药品靶标，深度解读PD致病的机制极为关键。

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