引言：

肿瘤是全球范围内导致死亡的主要疾病之一，其发生与细胞的增殖、凋亡失衡密切相关。近年来，靶向信号通路干预成为治疗肿瘤的新策略，通过精准调控相关信号通路可以有效抑制肿瘤生长和促进细胞凋亡，从而延缓肿瘤进展或提高患者的生存率。本综述将重点讨论靶向信号通路干预对肿瘤细胞增殖与凋亡的影响，分析不同信号通路的作用机制，并探讨其临床应用前景。

1.靶向信号通路对肿瘤细胞增殖的影响

1.1 PI3K/Akt通路

在细胞增殖、存活及代谢方面，PI3K/Akt通路发挥着关键功能，异常激活的该通路，在肿瘤中通常表现为PI3K以及Akt的持续激活，引发细胞增殖信号的过度传递，进而促进肿瘤细胞增殖生长，激活PI3K/Akt可抑制细胞凋亡通路，如借助抑制Bax蛋白与激活mTOR的抗凋亡效能，作为靶向治疗中的一个重要策略，抑制PI3K/Akt通路，可有效降低肿瘤细胞的增殖进而提升其对其他治疗的敏感性。1.2 MAPK通路

细胞的增殖、分化、迁移等过程由MAPK通路通过多种激酶（如ERK、JNK和p38）调控，在肿瘤细胞内，MAPK通路处于过度激活状态，引发细胞周期蛋白的合成和细胞增殖，ERK的激活可加速细胞进入S期，进而推动肿瘤细胞迅速增殖，高活性的MAPK通路还可借助对凋亡基因表达的抑制，让细胞生存时间延长，借由有望打断这些增殖信号，MAPK通路靶向抑制剂，实现对肿瘤细胞生长的抑制。

1.3 Wnt/β-catenin通路

Wnt/β-catenin通路关乎肿瘤细胞的增殖与分化，该通路经由Wnt蛋白的结合及β-catenin的积累，引发下游转录因子的激活，诸如Tcf/Lef，助力细胞周期蛋白的表达，进一步驱动肿瘤细胞的增殖，Wnt/β-catenin通路还参与肿瘤细胞自我更新以及转移，多种肿瘤类型（如结直肠癌、乳腺癌等）的发生与Wnt通路的激活密切相关，临床前研究中，靶向该通路的抑制剂已显示出良好的抗肿瘤效果。

2.靶向信号通路对肿瘤细胞凋亡的影响

2.1 PI3K/Akt通路的抑制

借助促进细胞存活和抑制凋亡，PI3K/Akt通路，避免肿瘤细胞死亡，经抑制PI3K/Akt通路可打破这种保护机制，引导细胞进入凋亡过程，PI3K抑制剂借助上调p53及Bax蛋白表达，引发细胞内的凋亡程序，诱导自噬可使PI3K/Akt的抑制增强肿瘤细胞对治疗的反应，提升肿瘤细胞对治疗的反应，特别是于联合其他疗法之际，利于克服肿瘤耐药。

2.2 MAPK通路的抑制

MAPK通路对肿瘤细胞的增殖及生存过程发挥着关键功效，尤其是经由ERK激活推动细胞生长及抗凋亡，阻滞MAPK通路，特别是凭借抑制ERK信号，可显著增进肿瘤细胞的凋亡率，如PD0325901这类ERK抑制剂可有效抑制肿瘤细胞增殖，并借助激活细胞凋亡途径，促使肿瘤细胞步入凋亡阶段，深入研究显示出，MAPK通路的抑制展现出在提升治疗成效和攻克抗药性难题方面的潜力。

2.3 Notch通路的抑制

Notch信号通路在肿瘤细胞的生存、增殖及分化中起着关键作用，等转录因子Hes1、Hey1被该通路激活，阻止凋亡基因的表达，协助肿瘤细胞逃离凋亡，针对Notch通路的靶向抑制剂，诸如γ-secretase抑制剂DAPT，可实现对Notch信号传递的阻断，去除对肿瘤细胞的生存保护作用，引起其凋亡，化疗或免疫疗法与Notch通路的抑制联用时，明显增进治疗效果，特别在治疗与Notch失调相关的肿瘤类型中。

3.靶向信号通路的治疗策略

3.1靶向PI3K/Akt通路

PI3K/Akt通路是肿瘤细胞的增殖与存活的关键调控途径，该异常激活情况在多种肿瘤里广泛有存在，以抑制PI3K/Akt通路的异常激活为目的的治疗策略靶向该通路，诱导凋亡肿瘤细胞，临床研究表明，PI3K抑制剂（如Idelalisib、Alpelisib）已显示出良好的抗肿瘤效果，尤其在乳腺癌、血液肿瘤等肿瘤中，如MK-2206这类Akt抑制剂也显示出明显的抗肿瘤临床前活性，PI3K/Akt通路靶向治疗策略不仅可单独施行，也可与其他疗法（如化疗、免疫疗法）联合应用，以攻克肿瘤的耐药性，提升治疗的综合成效。

3.2靶向MAPK通路

因其在细胞增殖和生存中的重要作用，MAPK通路成为肿瘤治疗的一个理想靶点，主要通过抑制通路中的关键分子（如BRAF、MEK、ERK），靶向MAPK通路的药物阻断其信号传递，进而促进凋亡并抑制肿瘤细胞的增殖，于黑色素瘤中，BRAF抑制剂（如Vemurafenib、Dabrafenib）展现出显著疗效，且已获FDA批准应用于临床。MEK抑制剂药物（如Trametinib、Cobimetinib）也呈现出针对多种肿瘤类型的有效性，尤其是在与BRAF抑制剂联合使用的情况下，显著增进抗肿瘤效果，靶向MAPK通路的治疗策略可对肿瘤细胞生长动态产生显著改变，且具有改善肿瘤患者生存率的潜力^[1]。

3.3靶向Wnt/β-catenin通路

Wnt/β-catenin通路在肿瘤细胞的增殖与转移中起着关键作用，是当下肿瘤靶向治疗的新兴范畴，会导致β-catenin过度积累该通路的异常激活，引发肿瘤细胞的增殖和迁移，靶向Wnt/β-catenin通路的治疗策略旨在借助抑制该通路活性以遏制肿瘤进展。LGK974与C59，于临床前研究中已展现出显著的抑制效能，针对Wnt/β-catenin通路的治疗不但能直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可降低肿瘤转移，特别是对于结直肠癌、乳腺癌等诸如展现出良好的临床应用潜力，其他治疗方法联合Wnt通路抑制剂应用，也具有提升总体治疗效果的潜力，尤其是对于肿瘤的复发和耐药性管理发挥重要作用^[2]。

结论

靶向信号通路干预被认为是肿瘤治疗中一个极具前景的方向，借助于精确操控与肿瘤细胞的增殖与凋亡相关的关键路径，可有效提升治疗成效并降低副作用，尽管当下诸多靶向药物已步入临床应用阶段，但耐药机制的研究以及通路间的复杂相互作用仍需进一步深入，更加有效的肿瘤治疗策略或许是靶向信号通路联合免疫、化疗等多模式治疗^[3]。

参考文献：

[1]廖松.基于单细胞转录组学分析的骨肉瘤及其微环境的靶向治疗研究[D].中国人民解放军医学院,2023.

[2]金瑞日.miR-22-3p通过靶向KDM3A抑制大肠癌细胞增殖、迁移和侵袭[D].南昌大学,2023.

[3]詹海波.外泌体传递CTCF调控IGF2-AS/miR-579-3p/MSH6轴介导自噬信号通路促进骨肉瘤细胞顺铂耐药的机制研究[D].南昌大学,2023.

作者简介：王舒谕（1995.11.02--），女，辽宁开原人，蒙古族，硕士研究生学历，职称：助教，研究方向：病理学。