血液肿瘤中西医结合抗凝治疗进展
摘要
关键词
血液肿瘤;血液高凝状态;血栓;抗凝治疗;西医治疗;中医治疗;中西医结合治疗
正文
静脉血栓栓塞症(venous thrombo embolism,VTE)是指静脉内的血液异常凝固,导致血管局部或者全部堵塞,使其余血液难以顺利通过血管腔。VTE包括深静脉血栓形成、肺栓塞及中心静脉导管相关性血栓等。
恶性肿瘤患者VTE风险显著高于普通人群,发病率为4%-20%[1],约为非肿瘤患者的4倍。血液系统恶性肿瘤(HM)患者的VTE风险与实体瘤相当或更高,约20%在病程中发生VTE[2-3],VTE已成为仅次于肿瘤本身的第二大死因[4]。当前西医抗凝存在并发症多、费用高与禁忌限制,中医药以活血化瘀、益气养血等法在改善症状、降低风险方面具独特优势。中西医结合治疗展现潜力,本文综述其发病机制与防治策略,为临床提供参考。
1对血液肿瘤发生VTE的认识
1.1西医认识
VTE的形成遵循Virchow提出的血栓三要素理论,涉及血流状态改变、血管内皮细胞损伤及血液高凝状态的共同作用[5]。在血流状态改变方面,患者可因白细胞淤滞、长期卧床等导致血流缓慢,形成静脉瘀滞;同时,多种并发症或血管受压使血小板与血管壁接触增加,促进其粘附并激活凝血因子,加速凝血过程[6]。血管内皮细胞损伤常由化疗药物、中心静脉置管或炎症因子等引起[7],内皮破损后暴露胶原纤维,进而激活内外源性凝血系统[6]。血液高凝状态则与部分化疗药物成分相关,如糖皮质激素可改变凝血因子与纤溶指标,左旋门冬酰胺酶则通过影响抗凝血酶(AT)合成,共同增加血栓风险[8]。此外,肿瘤细胞释放的组织因子微粒(TF+MPs)在高凝状态中亦发挥关键作用,其水平升高提示血栓发生风险显著提升[9-10]。
1.2中医认识
在中医理论中,VTE属“脉痹”“瘀血流注”等范畴[11],核心病机为血脉痹阻。古籍多指出气血凝滞、脉道阻塞可致肿痛,如《素问》言“血凝而不流”,《血证论》称“瘀血流注……乃血变成水”。本病由经脉壅滞引发肢体肿胀,终成深静脉血栓[12]。陈威等[13]据此提出“肺血痹”之名,强调其“形成于血,痹阻于脉,病位在肺”的病机特点。
不同血液肿瘤所致血瘀证,多以因虚致实为共性,然具体病种在虚实转化中各有特点。以多发性骨髓瘤为例,其血瘀证具备“本虚标实”之病理特点:一则因肾精亏虚、髓海不足,致气血生化乏源,加剧病理产物堆积,形成恶性循环;二则因痰浊、毒邪、寒凝等实邪积聚,进一步损伤脾肾,加重正虚。本病虚实夹杂,总以虚、痰、瘀、毒四大病理环节相互交织为要,多位学者在其临床研究与文献中对此均有论证[14]。
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)其病理本质在于脾肾两虚,因先天禀赋不足,或后天调养失当,肾精亏耗、脾运失司,气血化生无源,疾病早期表现为气血阴阳俱损,随时间推移,“久病入络”导致瘀毒内结,而瘀血、热毒等病理产物又进一步阻滞骨髓生血,形成“因虚致实、虚实相兼”的恶性循环,瘀毒互结于髓海,加剧造血功能失调[15]。
多发性骨髓瘤周围神经病变属于“痹证”范畴,病机特点可概括为“正虚邪实”,主要是由于肾精亏虚,痰瘀毒结,累及筋脉。当代中医[16]认为与肝、脾、肾三脏功能失常相关,瘀血阻络为关键病机,二者相互影响,形成"虚中夹实"的局面。其病机过程可以概括为:耗伤气血致筋脉失于濡养;损伤中焦使运化失职;阻滞气机致津液代谢紊乱。
弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)的中医病机可归纳为“痰、毒、瘀、虚”四要素,其中痰湿凝聚为核心。本病呈现本虚标实的特点,证候演变亦遵循由虚致实的规律:初期正气不足,渐次出现寒痰凝滞、气滞痰阻,最终形成痰瘀毒结、正虚邪恋。本病古称“痰核”。在地域方面西北地区寒邪易伤阳气,易形成寒痰证候。在病机变化过程中,气滞、血瘀、毒蕴相互影响:气滞则血瘀,血瘀则痰凝,久则化毒,形成恶性循环。瘀血既是病理产物,又可阻碍气机,进一步加重病情。治疗上早期宜温化痰湿,中期宜化痰祛瘀解毒,后期当扶正祛邪同时进行[17]。
1.3在实验室指标上的血瘀证
根据临床辨证与实验室指标对照分析,血瘀证与特定实验室检测结果之间呈现出明确的相关性。晚期实体瘤患者常见的高凝状态与中医血瘀证具有高度相似性,研究证实实体瘤血瘀证患者的纤维蛋白原(Fibrinogen,FIB)及D-二聚体水平呈现特征性升高[18]。现代机制研究进一步表明,血液肿瘤细胞通过释放促凝物质、损伤血管内皮等途径诱发凝血功能紊乱,实验室可见D-二聚体等指标异常上升。在多发性骨髓瘤患者中,ISSⅢ期病例血瘀证发生率高达87%,且与体能状态下降呈正相关。化疗药物可加剧血瘀证临床表现,尤其在合并周围神经病变时,“瘀阻络脉”证候表现尤为突出[19]。
2血液肿瘤VTE的治疗
2.1西医治疗
当前临床实践中,西医抗凝治疗的实施建立在多维度评估基础上,需综合考虑血栓再发风险、出血潜在可能、药物间相互作用以及患者合并疾病等因素。整个治疗过程要求患者积极配合,并建立系统化监测机制,以便根据病情变化及时调整用药方案与剂量,在有效预防血栓的同时,将出血风险控制在最低水平[20]。
静脉血栓栓塞的预防措施主要分为物理干预和化学干预两类。物理干预通过使用弹力袜、间歇充气加压装置等器械,改善下肢静脉血流动力学状态,从而预防深静脉血栓形成[21]。化学干预则以抗凝药物治疗为核心,临床常用药物包括传统维生素K拮抗剂、低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)和直接口服抗凝剂(Direct Oral Anticoagulants,DOACs)三类。低分子肝素通过特异性抑制Xa因子活性,在深静脉血栓防治、急性冠脉综合征治疗以及妊娠期血栓预防等多个临床领域广泛应用,其中依诺肝素和达肝素因抗凝效果显著成为常用药物。DOACs则通过选择性抑制Xa因子,在术后血栓预防、深静脉血栓治疗、肝素相关血小板减少症及急性缺血性卒中等场景中发挥重要作用[1]。
尽管既往临床指南将低分子肝素作为标准治疗方案,但近年研究发现DOACs在特定肿瘤患者中展现出同等优异的治疗效果,且在用药便捷性和安全性方面更具优势。在特殊人群用药方面,达肝素已获准用于儿童血栓治疗,达比加群也可应用于青少年患者[22]。
临床推荐采用Khorana评分系统进行血栓风险评估,当评分≥2分时应考虑启动预防性抗凝治疗,首选LMWH或DOACs。对于确诊VTE的患者,建议维持至少6个月的抗凝疗程,在此期间需根据血小板计数动态调整剂量:血小板低于25×10⁹/L时暂停抗凝,25-50×10⁹/L范围内适当减量,高于50×10⁹/L则可给予标准剂量。特殊人群如妊娠期患者建议选用LMWH,肾功能损害患者则需依据肌酐清除率调整用药[23]。
值得注意的是,以低分子肝素为代表的抗凝方案虽疗效确切,但仍面临出血并发症等局限。近年研究表明,中医治疗手段如针刺、艾灸及中药等凭借多靶点、多途径的作用特点,在改善血液流变学特性、抑制血小板活化等方面展现出独特优势。基于天然药物和非药物疗法的整体调节理念与辨证论治原则,中医治疗不仅具有良好的预防效果,还能缓解常规抗凝药物的部分不良反应,为临床提供了更多治疗选择[24]。
2.2中医治疗
2.2.1针刺治疗
针刺作为中医重要组成部分,通过刺激特定穴位疏通经络、调节气血脏腑,在预防深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)方面具有良好效果,联合治疗尤佳。其机制涉及调节血管活性物质、改善微循环、减轻氧化损伤等。早期针刺可提升组织灌注,改善神经功能,该作用可能与抑制炎症、优化血液流变学、保护血管内皮等多途径相关[25]。此外,针刺对气虚血瘀、痰浊闭阻等证亦能改善症状、提升功能。
2.2.2艾灸疗法
艾灸疗法借助艾条或艾柱的温热刺激穴位,发挥温经通络、活血化瘀之效,尤宜于血脉瘀阻及寒凝型患者。其机制涉及调节自主神经、改善动脉血流、促进炎症介质清除及增强抗氧化能力等。温针灸结合针刺与艾灸,刺激背俞穴与督脉穴,可协同行气活血、改善供血、调节血流变并促进血管修复,安全性高,不良反应少,是血瘀证治疗的重要补充。上述疗效与艾灸调节炎症因子、改善微循环等多靶点机制密切相关[26]。
2.2.3中药治疗
中药在预防深静脉血栓(DVT)方面疗效显著。研究表明,加味桃红四物汤可改善血液高凝状态,补阳还五汤能降低肌间静脉血栓发生率,补中益气汤有助于减轻患肢肿胀[27]。梁倩倩[36]的临床试验显示,消癌平注射剂联合化疗可调节肿瘤患者异常纤维蛋白原水平。赵玲俊[28]研究发现,丹参川芎嗪联合化疗能降低进展期胃癌患者促凝指标,并有效预防脑栓塞、肺栓塞及DVT发生。王辰男[29]通过观察40例恶性肿瘤患者,证实大株红景天注射液能改善高凝状态并降低血浆粘度。另有研究指出,灯盏细辛注射液具有扩张血管、抗血小板聚集、增强纤溶活性及降低纤维蛋白原等作用,从而抑制血栓形成、改善血液高凝状态[30]。上述结果表明,活血化瘀类方剂联合抗凝药物使用,有助于改善凝血功能。
3小结
近年来,血液肿瘤抗凝治疗不断进展,西医抗凝药物与中医针刺、艾灸及中药的整体调节、辨证论治形成良好互补。新型口服抗凝药提升了治疗的安全性与便捷性,而中医药为患者提供了更多选择。中西医结合方案展现出独特优势,有助于降低高凝状态发生率,并改善患者生活与生存质量。然而,中医辨证的精准性及中西医结合个体化方案的优化,仍需更多临床实践与理论探索予以支撑。
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