1引言

药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力^[1]。药品制剂或者原料药，在贮存期间内由于分子自身稳不稳定，或者受到光照、温度、湿度等因素影响，分解、聚合、化合，从而导致有效成分变化。稳定性研究就是希望找到影响与结果之间的相关，从而能够给出适合的储存条件下可以相对稳定贮存的期限。本文结合ICH对药品稳定性数据评价的基本要求，介绍了使用外推法通过Minitab软件进行统计分析，确定药品有效期或复验期的操作方法。

2外推法的基本使用原则

2.1外推法介绍

外推法是一种根据已知数据来推断未来数据的方法^[2]。外推法的优势是在未完成长期稳定性试验的情况下，假设产品的变化趋势与已完成的长期稳定性试验得到的趋势一致，通过对产品加速试验的结果建立适合的数据统计分析模型，合理的推断产品的有效期或复验期。当然，由外推法获得产品有效期或复验期数据后，需要使用长期稳定性试验数据对外推得到有效期或复验期时间点进行验证，以保证产品效期数据的准确、有效。

2.2质量指标发生显著性变化的标准

使用外推法一个重要的原则就是产品在加速试验条件下，质量有没有发生显著变化。根据这一指标，我们可以利用统计软件对稳定性数据进行统计分析，使用外推法合理推断出产品有效期。以制剂产品为例，当加速条件下出现以下任何情况的，可以认为质量指标出现显著变化^[3]：产品外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度等）不符合有效期标准的规定；含量与初始值相差5%；用生物或免疫法测定时效价不符合规定；任何降解产物超出有效期标准规定的限度，都可以认为质量发生显著变化。

2.3稳定性试验数据能够进行统计学分析的标准

使用外推法合理确定产品有效期的另一个关键途径就是需要使用统计分析软件对数据进行评价，从本质上说，稳定性数据分析就是统计学中的回归分析。并不是所有数据都适合进行统计学处理的，通常，原料药和制剂产品的含量、有关物质等可以进行定量分析的化学指标，其与贮存时间是符合0级动力学的，因此这些数据甚至包括pH值、溶出度等动力学并不明确的可定量数据都可以进行回归分析。但是微生物检验结果和其它产品定性指标并不能使用统计分析进行数据处理。

2.4外推法的具体使用标准

2.4.1加速试验条件下产品质量没有显著变化的情况

在加速试验和长期稳定性试验条件下，产品质量指标都没有发生显著变化的，不需要对长期稳定性数据进行统计分析，只要对相关数据进行描述即可。对于产品的有效期或复验期的估计，可以使用外推法设置最多覆盖长期稳定性试验时间范围2倍的有效期或复验期，但是不能超过范围12个月。

2.4.2加速试验条件下产品质量出现显著变化的情况

产品在加速试验条件下某些质量指标出现显著变化后，就需要按照中间条件进行试验，考察产品的稳定性。当中间条件下产品质量没有发生显著变化的，如长期稳定性数据能够进行统计分析，产品的有效期或复验期可以外推至覆盖长期稳定性试验1.5倍的时间，但是不能超过6个月；当稳定性数据不能进行统计分析的，产品有效期或复验期可以外推至覆盖长期稳定性试验3个月。

产品在中间条件下发生显著变化的，产品的有效期或复验期不可进行外推，甚至建议使用比长期稳定性试验使劲按更短的有效期或复验期。

3使用Minitab建立稳定性研究的方法

Minitab软件的核心功能涵盖数据分析、图形分析及趋势预测，并具备强大的数据处理能力。该软件采用菜单式操作，无需掌握复杂命令，具备基础统计知识即可上手，具有简单直接、清晰易懂的特点。

为研究产品A在稳定性试验中的稳定性，仅将“含量”设为唯一响应变量，从当前生产线抽取3批产品作为样本展开分析。产品含量测定采用面积归一法，其标准范围为99.0%至100.0%。目前，3批产品已完成6个月稳定性试验考察，借助Minitab18的稳定性研究功能，即可构建该产品的稳定性数据分析体系。

3.1建立稳定性研究工作表

3.1.1在开展稳定性研究之前，需要在Minitab中建立相应的稳定性研究工作表。打开Minitab18软件，选择“统计—回归—稳定性研究—创建稳定性研究工作表”功能。

3.2稳定性数据分析

3.2.1稳定性研究工作表创建完毕后，在Minitab18软件中选择“统计—回归—稳定性研究—稳定性研究”功能，在“响应”选项中选择“响应”，“时间”选项中选择“月”，“批次”选项中选择“批次”。“规格下限”填入0.990，“规格上限”填入1.0。

3.2.2选择“选项”项目，设置稳定性研究参数。根据ICH Q1E的推荐数据，置信水平选择95%，显著性水平α值设置为0.25。对于“相应百分比”Minitab18默认的是50%，当然也可以根据实际情况设置数值，这个选项表示研究在95%置信度下50%的产品含量不超过标准限度所对应的有效期，这里我们使用Minitab18默认的50%相应百分比。

4稳定性数据的评价

4.1模型选择及方差分析

在Minitab18第一部分的方差分析中，逐步把不显著的项从模型中移除：第一次交互作用的P值等于0.974，大于显著性水平值α（ICH Q1E推荐在稳定性研究中选择显著性水平α=0.25），所以交互作用不显著，从模型中移除；第二次分析把交互作用移除后，“批次”的显著性检验P值为0.000小于0.25，表示不同“批次”之间的含量是有差异的，不能合并分析。“月份”所对应的P值也小于0.25，表示月份是显著的，说明我们分析的项目是随着时间发生变化的。通过显著性分析，我们得到的结论是对于不同批次来说，月份对含量存在显著影响，不同批次之间的含量存在差异，月份和批次之间也没有交互作用。

4.2回归方程拟合优度评估

拟合优度指标(R-sq)可以确定回归模型的可靠性。该指标反映了经回归分析后，得到的拟合回归方程能反映多少的数据差异。R-sq指标数值大小可以反映趋势线的估计值与对应的实际数据之间的拟合程度，拟合程度越高，趋势线的可靠性就越高。它的取值范围在0-1之间，当趋势线的R-sq等于1或接近1时，其可靠性最高，反之则可靠性较低。

5结论

综上所述，通过外推法可以合理确定产品有效期的外推范围。利用Minitab18统计分析软件，对药品稳定性数据进行回归分析，能够科学有效的找出影响药品有效期的影响因素，准确推断出95%置信限下的产品有效期数据。本文探讨的方法，对新药注册申报、药品生产变更等情况下的有效期合理推算提供了较好的途径和依据。

参考文献：

[1]江映珠,林焕冰.已上市药品稳定性研究的问题探讨[J].今日药学,2011(7):460-461.

[2]ICH Q1E稳定性数据的评价2003.2

[3]刘坤,孙怀远.药品稳定性及其影响因素分析[J].机电信息,2017(11):46-49.