引言：三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15%～20%，多见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、复发转移早的特点。临床诊疗中，免疫组织化学检测是确诊该亚型的关键手段，通过明确雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性即可确诊。目前化疗仍是其主要治疗方式，但化疗药物易引发中性粒细胞减少、贫血等并发症，且多数患者会出现耐药或复发，超1/3的早期患者确诊后数年内发生远处转移，其中内脏转移和脑转移的几率显著高于其他乳腺癌亚型，导致患者5年生存率远低于其他亚型。

1.三阴性乳腺癌免疫微环境核心特征

1.1免疫细胞组成特征

肿瘤浸润淋巴细胞是三阴性乳腺癌免疫微环境中最主要的免疫细胞群体，也是影响患者预后的关键因素，其中CD8⁺T细胞和CD4⁺T细胞占比最高。CD8⁺T细胞作为主要的效应免疫细胞，能够直接识别并杀伤肿瘤细胞，其浸润水平越高，患者的无病生存期和总生存期越长，但在三阴性乳腺癌微环境中，CD8⁺T细胞常处于功能耗竭状态，共表达PD-1、CTLA-4等多种抑制性受体，无法有效发挥抗肿瘤作用。CD4⁺T细胞亚群复杂，其中辅助性T细胞可分泌细胞因子促进免疫应答，而调节性T细胞则具有免疫抑制功能，能够抑制效应T细胞活性，促进肿瘤免疫逃逸，其高浸润与三阴性乳腺癌的不良预后密切相关。肿瘤相关巨噬细胞是微环境中数量最多的髓系免疫细胞，主要分为M1型和M2型，其中M2型巨噬细胞占主导地位，可通过分泌抗炎细胞因子、促进血管生成等方式抑制免疫应答，加速肿瘤生长和转移，单细胞测序研究还发现特定巨噬细胞亚群与免疫治疗原发性/获得性耐药密切相关。树突状细胞作为抗原呈递细胞，在激活T细胞免疫应答中发挥关键作用，但三阴性乳腺癌微环境中的树突状细胞常功能异常，抗原呈递能力下降，无法有效激活机体抗肿瘤免疫。TNBC免疫微环境具有显著的时空异质性，原发灶与转移灶的免疫细胞浸润模式、功能状态存在明显差异，且治疗过程中免疫细胞亚群会发生动态重塑，这也是导致治疗耐药的重要原因之一。

1.2非免疫组分特征

细胞因子是三阴性乳腺癌免疫微环境中调控免疫应答的重要信号分子，其表达水平和种类直接影响微环境的免疫状态。其中，促炎细胞因子可招募免疫细胞浸润，增强抗肿瘤免疫应答，但三阴性乳腺癌微环境中促炎细胞因子的表达常被抑制，而抗炎细胞因子表达显著升高，形成免疫抑制性微环境。细胞外基质是免疫微环境的结构基础，主要由胶原蛋白、纤维连接蛋白等组成，其过度沉积会形成致密的物理屏障，阻碍免疫细胞向肿瘤组织浸润。癌症相关成纤维细胞是微环境中重要的基质细胞，具有高度异质性，部分亚型可通过分泌信号分子招募调节性T细胞、激活髓系抑制细胞，驱动免疫抑制，与免疫抑制细胞在肿瘤组织中空间共定位，形成稳定的免疫抑制生态位，影响免疫治疗效果。细胞外基质的致密程度还与TNBC的分子亚型相关，如基底样1型（BL1）TNBC的细胞外基质更致密，免疫细胞浸润难度更高，预后更差。

2.三阴性乳腺癌免疫微环境的影响因素

2.1肿瘤自身因素

三阴性乳腺癌的基因组不稳定性较高，常伴随BRCA1/2基因突变，这类突变会导致肿瘤细胞产生大量新生抗原（异常蛋白），显著提升肿瘤的免疫原性，同时也会影响免疫微环境的组成。研究证实，BRCA1/2缺陷的肿瘤比野生型肿瘤更具免疫原性，且会呈现出特定的免疫激活特征。肿瘤细胞的增殖能力和侵袭性也会影响免疫微环境，高增殖的肿瘤细胞会大量消耗微环境中的营养物质，导致免疫细胞因营养缺乏而功能受损，同时肿瘤细胞还会表达PD-L1等免疫检查点分子，与免疫细胞表面的受体结合，抑制免疫细胞活性，促进免疫逃逸。

2.2外部环境因素

年龄是影响三阴性乳腺癌免疫微环境的重要因素，年轻患者的免疫微环境中免疫细胞浸润水平更高，免疫应答能力更强，而老年患者的免疫功能衰退，免疫细胞数量减少、功能下降，微环境的免疫抑制性更强，导致肿瘤更易发生进展和转移。生活方式也会对免疫微环境产生影响，长期吸烟、酗酒会抑制机体的免疫功能，降低免疫细胞的活性，增加肿瘤免疫逃逸的风险，而合理的饮食、规律的运动则有助于维持免疫细胞的正常功能，改善免疫微环境状态。临床治疗措施也会改变免疫微环境，化疗药物虽然能够直接杀伤肿瘤细胞，但也会损伤正常免疫细胞，导致免疫功能下降，而部分化疗药物可通过增强肿瘤抗原呈递能力，间接改善免疫微环境，为免疫治疗创造条件。

3.三阴性乳腺癌免疫微环境靶向治疗策略及前景

3.1免疫检查点抑制剂治疗

免疫检查点抑制剂是目前三阴性乳腺癌免疫靶向治疗中最成熟、应用最广泛的策略，主要针对PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点分子，通过阻断其信号通路，解除免疫抑制，恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗、阿特珠单抗等，已在临床中广泛应用于三阴性乳腺癌的治疗，尤其是联合化疗用于早期TNBC新辅助治疗，可显著提高病理完全缓解率（pCR），并改善患者长期无病生存期与总生存期。临床实践中发现，PD-L1阳性表达的患者对PD-1/PD-L1抑制剂的治疗响应率更高，但仍有部分PD-L1阳性患者无法获得理想疗效，且长期使用会出现免疫相关不良反应，如甲状腺功能减退、肺炎等，限制了其临床应用。CTLA-4抑制剂如伊匹木单抗，通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的结合，削弱调节性T细胞的抑制功能，增强T细胞活化，与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用可产生协同抗肿瘤效果，进一步提高治疗响应率，但联合治疗的免疫相关不良反应发生率与严重程度均相应增加，需临床全程密切监测并及时干预。

3.2其他靶向治疗策略

肿瘤浸润淋巴细胞相关靶向治疗是近年来的研究热点，通过体外扩增患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞，筛选出具有高效抗肿瘤活性的细胞群体，回输到患者体内，可直接杀伤肿瘤细胞，这种过继性细胞治疗在化疗耐药的晚期TNBC患者中显示出一定的客观治疗效果。针对肿瘤相关巨噬细胞的靶向治疗主要通过抑制M2型巨噬细胞的极化或清除肿瘤相关巨噬细胞，改善免疫微环境，目前相关药物仍处于临床研究阶段，部分药物已显示出良好的安全性和初步疗效。细胞因子靶向治疗通过调节微环境中细胞因子的表达，打破免疫抑制，增强免疫应答，如IL-12、IL-2等细胞因子可促进效应T细胞的增殖和活化，提高抗肿瘤能力，但如何控制细胞因子的剂量和给药方式，减少不良反应，仍是临床研究需要解决的问题。

结论

三阴性乳腺癌免疫微环境具有独特组成与功能，免疫细胞与非免疫组分相互作用形成复杂调控网络，其免疫抑制特性是推动肿瘤进展、引发治疗耐药的关键。肿瘤浸润淋巴细胞、相关巨噬细胞及细胞因子为核心成分，功能异常直接影响疾病进程与疗效。免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗等开辟了新途径，联合治疗明显提升响应率并改善部分患者预后。但当前治疗仍存在响应率偏低、易耐药、不良反应等问题，需进一步阐明免疫微环境的时空调控机制，研发新型靶向药物与联合治疗策略，推进TNBC免疫治疗的精准分层与方案优化。当前TNBC免疫治疗的核心痛点为获益人群筛选不精准、原发性/获得性耐药机制未完全阐明、联合治疗方案缺乏个体化设计。未来研究需结合单细胞测序、空间转录组等多组学技术，解析免疫微环境的时空调控网络，挖掘新型疗效预测标志物；同时推进‘免疫治疗+化疗/抗血管生成/靶向代谢’的个体化联合方案研究，并探索新辅助免疫治疗后非pCR患者的后续强化治疗策略，进一步提升TNBC患者的免疫治疗获益。

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