引言：全球范围内，乳腺癌的发病率持续攀升，其中激素受体阳性乳腺癌占比达60%—70%，这类患者的肿瘤生长依赖雌激素信号调控。术后辅助内分泌治疗通过阻断雌激素合成或结合雌激素受体，抑制肿瘤细胞增殖，已成为此类患者术后综合治疗的核心手段，可有效降低术后复发转移率，延长患者无病生存期和总生存期。但临床中约20%—40%的患者在接受辅助内分泌治疗后会发生复发或转移，且绝大多数转移性病例最终发展为耐药，导致治疗失败，严重影响患者预后。如何明确耐药机制、探索有效的逆转策略，成为当前乳腺癌临床治疗和基础研究的重点课题，也是改善激素受体阳性乳腺癌患者长期生存的关键。

1.乳腺癌术后辅助内分泌治疗概述

1.1常用治疗药物及临床应用

乳腺癌术后辅助内分泌治疗的核心是阻断雌激素对肿瘤细胞的调控作用，目前临床常用药物主要分为三类：选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体下调剂。选择性雌激素受体调节剂以他莫昔芬为代表，可竞争性结合雌激素受体，阻断雌激素信号传导，适用于绝经前、绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，临床应用广泛，能显著降低术后复发风险，但长期使用可能增加子宫内膜癌、血栓等不良反应风险。芳香化酶抑制剂包括来曲唑、阿那曲唑等，主要通过抑制芳香化酶活性，减少外周组织和肿瘤内雌激素合成，适用于绝经后患者，疗效优于他莫昔芬，但可能导致骨质疏松、关节疼痛等不良反应。选择性雌激素受体下调剂以氟维司群为代表，可诱导雌激素受体降解，彻底阻断雌激素信号，适用于内分泌治疗耐药患者，是后续治疗的重要选择。

1.2治疗耐药的临床表现与分类

乳腺癌术后辅助内分泌治疗耐药的临床表现主要为治疗过程中或治疗后出现肿瘤复发、转移，包括局部复发和远处转移，远处转移常见于肺、骨、肝等部位。根据耐药发生的时间和机制，可分为原发性耐药和继发性耐药两类。原发性耐药指患者接受内分泌治疗后6个月内即出现肿瘤进展，这类患者多存在先天的分子异常，对内分泌治疗初始即无应答，临床发生率相对较低，但治疗难度较大。继发性耐药指患者初始对内分泌治疗敏感，治疗6个月后逐渐出现耐药，肿瘤开始进展，这类耐药在临床中更为常见，多与治疗过程中肿瘤细胞的分子演变、信号通路异常激活等因素相关，也是当前临床研究的重点关注对象。

2.乳腺癌术后辅助内分泌治疗耐药机制

2.1雌激素受体异常相关耐药机制

雌激素受体异常是导致内分泌治疗耐药的核心机制之一，主要表现为雌激素受体突变、表达异常及功能改变。雌激素受体编码基因ESR1突变在继发性耐药患者中发生率较高，突变后的雌激素受体无需结合雌激素即可持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖，即使使用内分泌治疗药物，也无法有效阻断其功能。临床研究发现，ESR1热点突变如Y537S、D538G等，可导致雌激素受体构象改变，增强其转录活性，从而抵抗芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂的抑制作用。

2.2信号通路异常激活相关耐药机制

肿瘤细胞可通过激活旁路信号通路，绕开雌激素受体调控，实现增殖和存活，从而产生内分泌治疗耐药，这是临床中最常见的耐药机制之一。PI3K-AKT-mTOR信号通路是与内分泌耐药关系最密切的通路，该通路异常激活可促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，同时增强肿瘤细胞的侵袭转移能力。PIK3CA基因突变是导致该通路激活的主要原因，在耐药患者中发生率较高，突变后的PI3K可持续激活AKT，进而激活mTOR，促进下游靶基因表达，抵消内分泌治疗的抑制作用。也与耐药相关，RB1基因缺失或突变可导致CDK4/6抑制剂失效，使肿瘤细胞周期失控，抵抗内分泌治疗的抑制作用。

3.乳腺癌术后辅助内分泌治疗耐药的逆转策略

3.1靶向联合治疗策略

靶向联合治疗是目前临床逆转内分泌耐药的核心策略，通过将内分泌治疗药物与靶向药物联合，针对性阻断耐药相关信号通路，增强治疗效果。CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合是当前最成熟的联合方案，这类药物可抑制CDK4/6活性，阻断肿瘤细胞周期进展，与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合使用，可显著延长耐药患者的无进展生存期，已成为临床标准治疗方案。PI3K抑制剂与内分泌治疗联合适用于PIK3CA突变的耐药患者，可特异性阻断PI3K-AKT-mTOR通路，逆转耐药，目前已有多种PI3K抑制剂进入临床应用，且取得了较好的疗效。mTOR抑制剂如依维莫司，与内分泌治疗联合可用于既往使用非甾体类芳香化酶抑制剂失败的患者，通过抑制mTOR活性，增强内分泌治疗的效果。

3.2治疗方案优化与新型治疗策略

治疗方案优化是临床逆转耐药的重要手段，核心是根据患者的耐药机制和临床特征，个体化调整治疗方案。对于雌激素受体表达仍阳性的耐药患者，可更换内分泌治疗药物类型，如从芳香化酶抑制剂更换为氟维司群，利用其不同的作用机制，重新阻断雌激素信号。对于原发性耐药患者，可考虑提前联合靶向治疗或化疗，避免无效治疗延误病情。新型治疗策略的探索为耐药患者提供了新的希望，口服雌激素受体降解剂如艾拉司群、卡米司群，具有更强的雌激素受体降解能力，对传统内分泌治疗耐药的患者仍有较好的疗效，且口服给药方便，患者依从性更高。抗体偶联药物如德曲妥珠单抗，可靶向结合肿瘤细胞表面抗原，精准杀伤肿瘤细胞，适用于HER2低表达的耐药患者，显著改善患者预后。

结论

乳腺癌术后辅助内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者术后综合治疗的核心手段，可有效降低复发转移风险，但耐药问题仍是制约治疗效果的关键。雌激素受体异常和信号通路异常激活是导致耐药的主要机制，其中ESR1突变、PI3K-AKT-mTOR通路激活最为常见，且不同患者的耐药机制存在明显异质性。靶向联合治疗是目前临床逆转耐药的最有效策略，CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂与内分泌治疗的联合方案已广泛应用于临床，显著改善了耐药患者的预后。治疗方案的个体化优化和新型治疗药物的应用，进一步拓宽了逆转耐药的治疗选择。

参考文献

[1]朱江红,李润红,黄佳伊,等.归脾汤加逍遥散在乳腺癌改良根治术患者术后辅助治疗中的应用效果分析[J].内蒙古中医药,2025,44(10):44-46.

[2]陈涛,耿凤勇.术后辅助化疗联合阿替利珠单抗治疗三阴性乳腺癌的疗效及对远处转移风险的影响[J].医师在线,2025,15(07):3-6.

[3]张思琪.老年女性乳腺癌术后辅助放疗的预后因素分析[D].南昌大学,2025.

[4]张志中,荆兆毅,高尚,等.PIK3CA突变在HR阳性乳腺癌内分泌治疗耐药机制中的作用及其研究进展[J].中国现代普通外科进展,2025,28(12):974-979.

[5]潘丽羿，许雅静，张能英，等。乳腺癌中CDK4＿6抑制剂耐药机制的研究进展[J].癌症,2025,44(11):562-572.

[6]吴秉峻,章佳波,陆璐,等.乳腺癌ESR1基因改变的耐药机制与治疗策略研究进展[J/OL].空军军医大学学报,1-15[2026-03-22].

[7]吴诗怡，陈思，刘泊含，等。“HA糖外衣”调控ER+乳腺癌细胞干性在内分泌治疗耐药中的作用[J].上海交通大学学报(医学版),2025,45(10):1298-1307.

[8]司佳豪,史景璐,韦征,等.乳腺癌联合治疗分子机制及协同策略[J].免疫学杂志,2025,41(09):667-678.

[9]袁双龙,贾立周,周毅.乳腺癌靶向药物治疗与耐药机制的研究进展[J].中国普外基础与临床杂志,2025,32(09):1181-1188.