Curative effect and mechanism of remote ischemic conditioning on post-stroke depression

Liu Ling   Xing Fuqiang*  ,Shi Jingfeng

Second Department of Neurology, Luoyang First People's Hospital

Luoyang  471000  P. R. China

*Corresponding author: Xing Fuqiang, E-mail: liupurong5460@163.com

[Abstract] Objective：To observe the efficacy of remote ischemic conditioning in the treatment of ischemic post-stroke depression, and analyze the possible mechanism. Methods： Patients with ischemic post-stroke depression conform to the inclusion and exclusion criteria were randomly divided into ric group and control group. All patients were given standard treatment of ischemic stroke and trazodone antidepressant treatment, and the RIC group were treated with remote ischemic conditioning on this basis continuously for 90 days. Effective rates of clinical treatment, NIHSS, HAMD, the levels of IL-6 at different time after treatment were compared between the two groups. Results： Along with the increase of the period of treatment, NIHSS and HAMD scores，the IL-6 levels of the two groups gradually decreased, and these indexes in the RIC group were significantly lower than those in the control group(P < 0.05).By the end of the observation, the total effective rate of RIC group was significantly higher than that of the control group(P < 0.05). Conclusion ：Remote ischemic conditioning can ameliorateing neurological function, alleviate the depressive symptoms and promote the recovery of patients with ischemic post-stroke depression by relieving inflammatory reaction.

[KEYWORDS]remote ischemic conditioning; post-stroke depression; Interleukin-6; inflammatory reaction

缺血性脑卒中是临床上常见的脑血管疾病，可致言语不清、肢体残障、认知障碍，严重者甚至死亡。卒中后抑郁是缺血性脑卒中后常见的心理障碍，患者常表现为情绪消沉，缺乏内驱力，对生活和工作缺少积极性，并伴有睡眠障碍、认知障碍等身体症状，患者的生存质量明显下降。目前治疗缺血性卒中后抑郁多采用药物治疗和心理介入等方法，常规治疗不良反应多、依从性差等问题，亟需探索其他行之有效的新的治疗手段。远隔缺血适应（remote ischemic condition，RIC）是目前研究中发现的无创、非药物的临床干预措施，能够通过诱导内源性保护物质产生，从而增强对脑组织缺血缺氧的耐受程度来发挥脑保护作用，进而促进缺血性脑卒中患者的神经机能恢复^[1]，但是对卒中后抑郁的影响仍需进一步探讨。本文研究了RIC对缺血性卒中后抑郁的临床治疗效果，并进一步分析其可能的机理。

1资料和方法

1.1常规资料

选取2021年1月-2022年12月在洛阳市第一人民医院神经内科治疗的60例缺血性卒中抑郁患者，依据随机数字表法将之平均分为RIC组和对照组。其中，RIC组30例，其中男性18例、女性12例，年龄45-78岁，平均（58.5±10.3）岁。对照组30例，其中16例、女性14例，年龄48-80岁，平均（59.3±9.6）岁。在性别、年龄、体质指数、吸烟及高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等合并症方面，两组之间的数据比较没有显著性统计学差异。本研究获得我院伦理委员会批准，并取得患者和/或家属的书面知情同意。

纳入标准：①所选择的病例均符合《中国急性脑卒中诊疗指南2018》的诊断标准^[2]，经洛阳市第一人民医院颅脑CT和/或MRI检查，诊断为急性缺血性脑卒中。②年龄18-80岁；③缺血性脑卒中为第一次发病，抑郁症状出现在发病后1周至6个月，符合卒中后抑郁的诊断标准^[3]。④3分≤NIHSS≤25分，8分≤HAMD≤35分；⑤取得患者及/或其家属明确知情同意并签字。

排除标准：①意识不清、严重失语、视听觉明显下降等无法正常沟通、无法评分的患者。②既往精神异常病史或抑郁者；③恶性肿瘤、严重心肝肾等重要脏器功能异常等躯体疾病；④卒中前后遭遇严重恶性生活事件（如亲人去世等）者；⑤不能耐受RIC或者影响RIC治疗的情况。

1.2 研究方法

所有患者均按相关指南^[2][4]标准进行治疗，包括抗栓调脂、抗凝、改善循环、保护神经药物治疗，同时积极纠正不良生活方式，调控血压、血糖、血脂，改善睡眠呼吸暂停等；给予曲唑酮片（国药准字H20050223，50mg/片）每天口服2-3次，每次50mg，持续90天。

RIC组在常规治疗的基础上联合远隔缺血适应治疗。依托我院门诊及所属社区卫生服务中心，采用宣医通IPC-906D缺血预适应训练仪，对患者双侧上肢进行每天2次，每次4个循环，每循环包括血流阻断和再灌注各5min，阻断肱动脉时所施加压力为200mmHg，连续使用90天。所有参与试验的工作人员均按要求进行培训。

1.3 观察指标和评价临床疗效的标准

所有患者在治疗前和治疗14d、30d、90d由两名神经内科主治及以上医师进行NIHSS、HAMD评分评估患者的神经功能和抑郁程度。在治疗前和治疗14d、30d、90d中采集空腹静脉血，检查血液常规、凝血功能、肝肾功能等基础指标，同时测量IL-6水平。

将治疗90d的HAMD减分率作为评估临床治疗效果的主要指标^[5][6]。HAMD减分率75%以上为痊愈，51%-75%为显效；25%-50%为有效；不足25%无效。痊愈率、显效率、有效率之和为有效率。

1.4统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行分析，连续变量资料用均数±标准差(`x±s)表示，组间对比采用独立样本检验，组内对比采用配对样本检验。离散变量资料用例数和百分率（%）表示，采用c²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组间NIHSS、HAMD评分对比  治疗前、治疗14d两组患者的NIHSS、HAMD评分无明显差异（P＞0.05），治疗30d、90d后评分均较前下降，试验组明显低于对照组（P＜0.05），见表1、表2。

表1 两组间NIHSS评分对比(`x±s，分)

表2 两组间HAMD评分对比(`x±s，分)

2.2 两组间IL-6水平对比

治疗前、治疗14d两组患者IL-6水平无明显差异（p＞0.05），治疗30d、90d后均较前减少，试验组明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组间IL-6比较(`x±s，pg/ml)

2.3两组间有效率对比 

试验结束时，试验组有效率（93.3%）明显高于对照组（76.7%），差异有统计学意义（χ²＝3.96，P＜0.05），见表4。

表4 两组临床总有效率比较

2.4 两组间不良反应对比

两组患者治疗前后血常规、凝血功能、肝肾功能等化验项目均无显著异常。RIC组乏力1例，口干1例，袖带压迫部位皮下出血2例；对照组便秘2例，头晕1例。不良反应小，不影响试验顺利开展。

3 讨论

远隔缺血适应是一种安全、非侵入性的物理保护措施，通过人为的对肢体进行反复、短暂的可逆性缺血缺氧刺激，诱导心脑肾等重要脏器产生抗缺血缺氧损伤的能力，减轻缺血缺氧性损伤，从而起到神经保护的作用^[1]。研究表明^[7][8][9]，远隔缺血适应治疗可以缩小脑梗死体积，增加脑血流灌注，提高急性脑梗死患者的临床治疗效果，改善脑梗死后认知功能障碍，预防卒中后抑郁的发生。对于卒中后抑郁的治疗作用及其可能机制方面研究较少。

远隔缺血适应的作用机制尚不明确，目前研究发现RIC可通过体液调节、神经传导、免疫炎症等机制起保护作用。RIC能抑制IL-1、IL-6等促炎因子的生成，缓解炎症反应，从而起到保护脑细胞作用^[10]。

卒中后抑郁是缺血性脑卒中急性期及恢复期常见的情感障碍性疾病，约1/3的卒中患者会出现不同程度的抑郁^[11]。卒中后抑郁不仅会影响患者的躯体功能恢复、认知功能以及社交，降低患者的生活质量，还会使患者的死亡风险增加^[12]。然而目前对于卒中后抑郁的关注度较低，导致其诊断及治疗不足，亟需进一步研究及宣传，提高卒中后抑郁的诊治率。

卒中后抑郁的病理机制复杂^[13]。在遗传因素的作用下，神经解剖、生化、激素水平的变化以及社会心理学等因素都导致卒中后抑郁的发生。在卒中应激状态下，5羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）神经元及其通路被影响^[13]，中枢神经系统中TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子水平升高^[14]，从而导致抑郁的发生。其中，IL-6对炎症反应的影响最为明显，常用于评估炎症的严重程度^[15]。研究^[16]发现，卒中后抑郁患者的IL-6水平明显高于非卒中后抑郁患者；急性期高水平的血清IL-6是卒中后2周及1年出现抑郁症状的独立危险因素^[17]。

本研究两组患者治疗中NIHSS、HAMD评分逐渐降低，治疗30d、90d后RIC组NIHSS、HAMD评分下降明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。经90d治疗，RIC组的临床有效率明显高于对照组，提示远隔缺血治疗联合药物治疗可以改善缺血性脑卒中患者的神经功能障碍，缓解卒中后抑郁的临床症状，改善患者的生活质量。

研究^[18]发现卒中急性期IL-6和干扰素γ的增加可引起吲哚胺2,3-双加氧酶的过度表达，使5-HT水平进一步降低，引起卒中后抑郁，经治疗后IL-6水平降低。本研究应用远隔缺血适应联合药物治疗治疗30d及90d后，IL-6水平较对照组明显降低，证实远隔缺血适应治疗可通过抑制IL-6水平、减轻炎症反应，促进卒中后抑郁的恢复，与其他相关研究成果一致。

综上，远隔缺血适应联合药物治疗通过减轻炎症反应来改善卒中后抑郁患者的神经功能，减轻患者的抑郁症状，从而促进患者的恢复，可以尽早重返社会。本研究采用自动化设备，操作简便，减少了操作的异质性，延长有效治疗时间，易于居家治疗推广，具有较高的临床运用价值。但由于本研究入组病例数相对较少，观察点不够全面，可能存在一定的偏差，因此需要在以后的临床观察中，扩大样本量，进一步深入研究，得出更为准确的结论。

参考文献 

[1]国家"百万减残工程"规范指导临床办公室,中国老年医学学会脑血管病分会.远隔缺血适应防治缺血性脑血管病中国专家共识[J].中华医学杂志,2021,101(25):1953-1967.

[2]彭斌,吴波.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(09):666-682.

[3]王少石,周新雨,朱春燕.卒中后抑郁临床实践的中国专家共识[J].中国卒中杂志,2016,11(08):685-693.

    [4]王拥军,王春雪,缪中荣.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014[J].中华神经科杂志,2015,48(04):258-273.

[5]江利敏,刘向哲.丹栀逍遥散加减治疗卒中后抑郁的疗效及作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2019,25(03):108-113.

[6]刘玲,刑付强,李慧.文拉法辛对老年急性缺血性脑卒中后抑郁的效果[J].国际精神病学杂志,2022,49(6):1048-1051.

[7] Li Y, Liang K, Zhang L, et al. Upper limb ischemic postconditioning as adjunct therapy in acute stroke patients: arandomized pilot[J]. J Stroke erebrovasc Dis, 2018, 27(11): 33283335.

[8]Wang Y, Meng R, Song H, et al. Remote ischemic conditioning may improve outcomes of patients with cerebral smallvessel disease[J]. Stroke, 2017, 48(11): 30643072.

[9]赵海霞,李林,谢海洋等.远隔缺血后适应治疗对预防老年脑卒中后抑郁的临床研究[J].老年医学与保健,2021,27(04):781-784.

[10] Kim YH,Yoon DW,Kim JH,et al. Effect of remote ischemic post-conditioning on systemic inflammatory response and survival rate in lipopolysaccharide-induced systemic inflammation model[J]. J Inflamm,2014,11(1):16.

[11] MITCHELL AJ, SHETH B, GILL J, et al. Prevalence and predictors of post-stroke mood disorders: A meta-analysis and meta-regression of depression, anxiety and adjustment disorder. Gen Hosp Psychiatry. 2017;47:48-60.

[12] CAI W，MUELLEＲ C，LI Y J，et al． Post stroke depression and risk of stroke recurrence and mortality: a systematic review and meta-analysis[J]．Ageing Ｒes Ｒev，2019，50: 102-109．

[13] ZAHRAI A，VAHID-ANSARI F，DAIGLE M，et al． Fluoxetine-induced recovery of serotonin and norepinephrine projections in a mouse model of post-stroke depression[J]．Transl Psychiatry，2020，10( 1) : 334．

[14] ZHANG X F，ZOU W，YANG Y．Effects of IL-6 and cortisol fluctuations in post-stroke depression[J]．Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2016，36( 5) : 732-735．

[15] SPALLETTA G, CRAVELLO L, IMPERIALE F, et al. Neuropsychiatric symptoms and interleukin-6 serum levels in acute stroke. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2013;25(4):255-263.

[16]孙李晴,江依勇,蔡溢,蔡艳,邵田莉.血清皮质醇、NLR、IGF-1及IL-6在脑卒中后抑郁中的表达及临床价值分析[J].精神医学杂志,2021,34(04):308-311.

[17] KANG HJ, BAE KY, KIM SW, et al. Effects of interleukin-6, interleukin-18, and statin use, evaluated at acute stroke, on post-stroke depression during 1-year follow-up. Psychoneuroendocrinology. 2016;72:156-160.

[18] NAGY EE, FRIGY A, SZÁSZ JA, et al. Neuroinflammation and microglia/macrophage phenotype modulate the molecular background of post-stroke depression: a literature review. Exp Ther Med. 2020;20(3):2510-2523.

基金项目：洛阳市2021年度发展领域指导性科技计划项目（编号：2101076A）