抗磷脂抗体综合征的概念于1983年被Hughes所定义[1,2]，他认为这是一种由抗磷脂抗体引起的系统性的自身免疫性疾病，且不同于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的一种疾病，同时建立了ELISA实验方法(酶联免疫吸附实验）来检测抗心磷脂抗体（ACA）等[2,3]。对于该病的诊断在2006年根据不同的aPL阳性组合将其分为四个不同的亚组[4]。值得注意的是，部分 APS病例中检测出的 aPL呈阴性或仅有一项阳性，这是不符合悉尼标准的，故而被称为“非标准APS”[5]。在本篇综述中主要关注产科亚群，最早该病的概念在第14届抗磷脂抗体大会上被提出，表示与传统的血管性抗磷脂抗体综合征在临床表现和免疫学上有较大差异，OAPS主要强调在aPL持续阳性前提下，出现早期复发性流产、胎儿宫内死亡、早产、死胎及胎盘功能不全及子痫前期等病理妊娠，而不将动静脉血栓形成作为诊断必须条件[6]。除此以外Aleksandra Antovic等人在该定义的基础上增加了一个早产孕周<34周的限制[7]。提出该病经过治疗后可以完成妊娠，并在以后的生活中发生血栓事件的可能性较大的概念。大量研究表明，在患病孕妇的胎盘中未检测到血栓，仅有2.5%-5%的患者动静脉血栓和病理妊娠并存[6]。

一.产科抗磷脂抗体综合征（OAPS）的发病机制

目前该病的发病机制尚不清楚，部分研究发现aPL介导的血栓发生机制主要包括抑制抗凝剂级联、降低纤溶活性、促进内皮细胞凝血、促进血小板聚集及补体激活。尽管该抗体持续阳性，但仍可能无特殊临床阳性表现[8]。另外还有理论主张是aPL与内皮细胞表面的磷脂结合，损伤内皮细胞，刺激炎症因子及组织因子等释放，促进血小板表面的受体与抗原抗体复合物结合，增强血小板聚集黏附，激活凝血机制，最终形成血栓[9]。对于OAPS来说，aPL不仅是其诊断标准，也是致病因素，它可以作用于滋养细胞并与其结合，损伤滋养细胞功能，最终影响胎盘功能及胎儿发育等；aPL也可以遵循激活内皮细胞及单核细胞机制，诱导血栓形成，降低胎盘的局部抗凝功能，形成血栓，在此基础上引起病理妊娠。Marchetti等人对于有妊高症和无妊高症患者产后6个月APS发病率的病例对照研究，得出结论是APS主要与抗β2糖蛋白-1的血浆滴度有关。此外抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体（APS/PT）可能也与妊娠并发症存在一定关系，如发生胎儿宫内死亡、早产、先兆子痫及胎儿宫内生长受限等；有APS/PT和无APS/PT相比妊娠并发症发生率较高，同时也和新生儿出生时体重成反比，APS/PT阳性的胎儿生长受限的胎盘中有多个血管损伤物表达，值得注意的是，该抗体具有独立的致病活性，不可忽视[8,10]。现有动物实验已经证实补体激活在 APS血栓形成的病理生理学机制中起作用，在人类研究更多的近期数据中发现凝血和补体途径之间存在相互作用，通过 aPL激活补体级联能引起细胞损伤，并通过多种机制促进凝血。还有人提到B细胞介导的aPL，尤其是APS中的磷脂靶向β2GP1，是一种与磷脂结合的血浆蛋白，内皮细胞表面的aPL与β2GP1抗体结合可上调血栓前细胞黏附分子的表达，β2GP1抗体的APL破坏了膜联蛋白A5与磷脂双层的结合，从而加速了凝血反应。此外，与β2GP1抗体结合的磷脂酶抑制组织因子途径的抑制物，降低蛋白C的活性，并激活补体[11]。

现在公认的说法是血栓形成本身不能解释OAPS中观察到妊娠发病率。既往对于该病的发生主张因血栓引起胎盘损伤，但现有实验证明并不是所有的OAPS的胎盘都出现血栓现象，aPL能直接结合胎盘组织的母体面和胎儿一侧，并在不一定激活血栓前现象的情况下（可能在血栓产生前）损害胎盘功能，这项发现与上文提到的定义不谋而合，由此可见不能将胎盘内未发现血栓作为OAPS的直接排除依据。

二.产科抗磷脂抗体综合征的诊断

     OAPS的诊断标准需要同时满足一项实验室检查及临床标准。1999年日本的Sappora在关于APS初步分类的国际研讨会发表的声明中未将β2糖蛋白-1作为诊断依据，但2006年修订的诊断标准中将β2GP1抗体纳为诊断条件，鲍时华等用ACA+β2GP1抗体指标反复多次的联合检测方法，发现自身免疫类型的复发性流产的诊断率提升14.29%[12,13]。对于抗磷脂抗体综合征的诊断一旦确诊，应及时进行治疗，现有临床上的治疗方案较为常见的是抗凝治疗、糖皮质激素等，其中有部分研究认为除此以外，生物制剂或羟氯喹ydroxychloroquine (HCQ) 也可以使用，包括利妥昔单抗、依库珠单抗等。

三.产科抗磷脂抗体综合征的治疗    

1.抗凝治疗

肝素治疗，根据肝素的分子量大小分为普通肝素及低分子肝素，由于普通肝素剂量上难以掌控，用量过多或用药时间过长会引起非自主性的出血事件、骨质疏松及脱发等不良后果，故临床上常选用低分子肝素（lowmolecular weight heparin，LMWH），疗效（剂量）更可控，同时有实验证明LMWH不通过胎盘，副作用少。有一项研究发现，单用低分子肝素效果可能欠佳，与小剂量阿司匹林（low-dose aspirin ，LDA）[7,14]联合使用似乎能很大程度改善病情，对血栓形成有显著的抑制作用，防止血栓形成，效果明显。故现有的药物应用多为联合药物使用，与此同时，结合该病的不同分型，在基础联合用药的基础上，有学者仍在寻找更多的治疗方案，且初见成效。

2. 糖皮质激素

  对于激素的应用，临床上较多选用泼尼松或强的松龙，治疗剂量尚有争论，主流观点是使用小剂量的糖皮质激素对于aPL滴度较高、合并SLE及血小板减少等并发症的患者疗效更佳。研究表明LMWH+LDA联用后若效果不佳，加用小剂量泼尼松治疗后可明显改善大部分APS患者的病情，比如降低HELLP综合征、先兆子痫及胎死宫内等并发症的发生率，提高新生儿的活产率。近期有学会报告提出，小剂量的激素应用是可行的、安全的[9]。因此在孕前及孕期可应用，虽有骨质疏松、激素依赖等不良反应，但剂量使用得当可在一定程度上避免不良反应的发生。

3. 免疫球蛋白

     静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），可能会阻止抗体及抗原复合物的结合，临床上可用于复发性流产患者的治疗，起免疫调节作用。在CAPS中该药的使用比较多见，但是由于该药费用较高，所以在临床上无法作为常规药物进行使用。

  4.生物制剂及羟氯喹

 虽然抗凝是APS的主要治疗方法，但是仍有大约20%-30%的OAPS病例和超过30%的VAPS病例治疗失败，因此在抗凝治疗以外寻找靶向治疗方法也很重要。抗疟免疫调节药物羟氯喹一直用于治疗炎症性风湿病，有研究表明，HCQ可降低血栓形成的风险，其潜在益处已经在体内的血栓APS和携带aPL的无症状者中被证实[11,15]。

对于生物制剂的使用必须要提到“灾难性抗磷脂抗体综合征”的概念。灾难性APS(CAPS)影响大约1%的APS患者，主要以发展迅速的多个脏器形成血栓和滴度较高的抗磷脂抗体为特征。病情急骤、一般的联合抗凝可能无效，就上文提到的β2GP1抗体所引起APS或OAPS发病机制的阐述，疗效明确的生物制剂有利妥昔单抗，该药主要是针对B细胞表面的CD20的嵌合单抗，由于利妥昔单抗与B细胞的调节作用有关，不能直接耗尽浆细胞，但可降低aPL的滴度。最近的病例报告指出，即使在没有抗凝治疗的基础上，利妥昔单抗仍可改善肾功能及脑水肿等；同时利妥昔单抗还可能缓解合并恶性肿瘤的患者的病情进展；针对OAPS，可能还会减少妊娠并发症的发生，尤其是针对CAPS。但是生物制剂毕竟是较为新型的药物，对于利妥昔单抗的应用，由于长期疗效及副作用的不确定性，以及高昂的费用，导致该药尚不能作为一线药物，一般仅是在CAPS及重症患者时应用[11]。

对于HCQ的研究并不多，该药的疗效及作用机制尚不清楚，aPL损伤滋养细胞，损伤胎盘功能的机制，上文亦提及，有实验研究表明：对胎盘损伤的患者应用HCQ，发现该药可以在一定程度上逆转胎盘损伤。在OAPS的小鼠模型中，发现胎儿的死亡率及病理妊娠的发生率都降低，因此，HCQ可以改善妊娠结局，逆转滋养细胞疾病对APL的抑制作用。还可以在一定程度上恢复OAPS患者的胎盘损伤，起到保护胎盘功能，减少并发症的发生的作用。Mekinian A等人研究发现经抗凝治疗后仍有病理妊娠的患者加用HCQ后活产率升高，不良妊娠结局减少，据观察活产率可达到78%[16-18]。

总的来说，虽然利妥昔单抗及羟氯喹是比较前沿的药物，但是仍缺乏临床数据的支持，各种原因导致未完全普及应用。同时由于妊娠期为特殊时期，两种药的不良反应尚不完全清楚。有人提出应在孕前6个月停药，以防药物毒性或致畸等风险。

总结与展望

综上文所述，抗磷脂抗体综合征与胎盘内血栓形成，补体激活及胎盘组织炎症因子的释放有关；有最新研究提出B细胞介导的aPL，可损伤血管内皮细胞，促进凝血、激活补体等。虽现提出了生物制剂及HCQ的应用，也仅应用于灾难性抗磷脂抗体综合征患者，虽现阶段研究证明可改善疾病预后，但疗效有局限性，未来应该继续探索该病其他发病机制及致病因素，以期能够为OAPS患者找到更多的细胞靶点，改进治疗方案，提高治愈率。

参考文献：

[1]Rodrigues, V. O., Soligo, A. G. E. S., & Pannain, G. D. (2019). Antiphospholipid Antibody Syndrome and Infertility. Síndrome Anticorpo Antifosfolípide e Infertilidade. Revista brasileira de ginecologia e obstetricia : revista da Federacao Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetricia, 41(10), 621–627. https://doi.org/10.1055/s-0039-1697982

[2]刘娜  龙燕.(2020).妊娠合并抗磷脂抗体综合征6例临床分析.中国妇产科临床杂志(04),408-410.doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2020.04.020.

[3]Rai, R. S., Clifford, K., Cohen, H., & Regan, L. (1995). High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. Human reproduction (Oxford, England), 10(12), 3301–3304. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a135907

[4]Solano, C., Lamuño, M., Vargas, A., & Amezcua-Guerra, L. M. (2009). Comparison of the 1999 Sapporo and 2006 revised criteria for the classification of the antiphospholipid syndrome. Clinical and experimental rheumatology, 27(6), 914–919.

[5]Pires da Rosa, G., Bettencourt, P., Rodríguez-Pintó, I., Cervera, R., & Espinosa, G. (2020). "Non-criteria" antiphospholipid syndrome: A nomenclature proposal. Autoimmunity reviews, 19(12), 102689. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102689

[6]王丽娜 关红琼.(2022).产科抗磷脂综合征的表观遗传学研究进展.中国优生与遗传杂志(12),2293-2297.doi:10.13404/j.cnki.cjbhh.2022.12.029.

[7]Sammaritano L. R. (2020). Antiphospholipid syndrome. Best practice & research. Clinical rheumatology, 34(1), 101463. https://doi.org/10.1016/j.berh.2019.101463

[8]D'Ippolito, S., Barbaro, G., Paciullo, C., Tersigni, C., Scambia, G., & Di Simone, N. (2023). Antiphospholipid Syndrome in Pregnancy: New and Old Pathogenetic Mechanisms. International journal of molecular sciences, 24(4), 3195. https://doi.org/10.3390/ijms24043195

[9]陈恩荣,吴玉萍 汪丽萍.(2018).妊娠合并抗磷脂综合征诊疗进展.妇产与遗传(电子版)(04),48-53.

[10]Pleguezuelo, D. E., Cabrera-Marante, O., Abad, M., Rodriguez-Frias, E. A., Naranjo, L., Vazquez, A., Villar, O., Gil-Etayo, F. J., Serrano, M., Perez-Rivilla, A., de la Fuente-Bitaine, L., & Serrano, A. (2021). Anti-Phosphatidylserine/Prothrombin Antibodies in Healthy Women with Unexplained Recurrent Pregnancy Loss. Journal of clinical medicine, 10(10), 2094. https://doi.org/10.3390/jcm10102094

[11]Yun, Z., Duan, L., Liu, X., Cai, Q., & Li, C. (2023). An update on the biologics for the treatment of antiphospholipid syndrome. Frontiers in immunology, 14, 1145145. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1145145

[12]邱丽华.(2010).妊娠合并抗磷脂综合征的诊治.中国实用妇科与产科杂志(06),415-417.

[13]鲍时华,汪希鹏,林其德,狄文,徐亮,丁传伟 吕彩君.(2007).联合多次检测ACA和抗β_2-GPI抗体对复发性流产的诊断价值.中国实用妇科与产科杂志(10),760-762.

[14]孙笑丛,马红玲 赵娟.(2019).凝血功能指标及抗磷脂抗体检测在妊娠合并抗磷脂综合征患者诊断中的价值.中国妇幼保健(21),4877-4880.

[15]Arachchillage, D. J., Laffan, M., & Pericleous, C. (2023). Hydroxychloroquine as an Immunomodulatory and Antithrombotic Treatment in Antiphospholipid Syndrome. International journal of molecular sciences, 24(2), 1331. https://doi.org/10.3390/ijms24021331

[16]游文强 杨孜.(2020).抗磷脂综合征合并妊娠及产科并发症的预防及处理.中国计划生育和妇产科(05),9-13.

[17]Liu, J., Zhang, L., Tian, Y., Wan, S., Hu, M., Song, S., Zhang, M., Zhou, Q., Xia, Y., & Wang, X. (2022). Protection by hydroxychloroquine prevents placental injury in obstetric antiphospholipid syndrome. Journal of cellular and molecular medicine, 26(15), 4357–4370. https://doi.org/10.1111/jcmm.17459

[18]齐莉,张晓莉 王晓非.(2014).羟氯喹联合低分子肝素及糖皮质激素治疗妊娠合并抗磷脂综合征效果分析.天津医药(10),1023-1025.