青黛治疗慢性粒细胞型白血病研究进展
摘要
关键词
慢性粒细胞型白血病；青黛；综述
正文
引言
慢性粒细胞白血病（chronic granulocytic leukemia ,CML）是一种克隆性肿瘤疾病，其特征是髓性细胞的大量异常增殖、细胞凋亡受抑制[]，导致造血功能出现异常。慢性粒细胞型疾病患者的9号和22号染色体长臂平衡易位导致了ph染色体的形成，从而形成了BCR/ABL融合基因。治疗CML主要通过药物化疗(白消安、羟基脲、干扰素、阿糖胞苷等）、造血干细胞移植、靶向治疗等方式进行[]，药物化疗见效快，但是产生的毒副作用大，造血干细胞移植也会带来一系列并发症，费用较高，长期进行靶向治疗则会对靶向药物产生耐药性，影响治疗效果，同时也有副作用，且价格高昂。现代医学中应用扶正固本法治疗白血病，中药治疗CML能够起到增效减毒、 防治肿瘤复发的作用，临床疗效十分显著[]，是目前比较可取的治疗方式。随着医学科学快速发展，中药治疗CML也取得显著成果，周霭祥[]等用青黄散口服，治疗25例慢粒，疗效极好。应平平[]用甲异靛口服，其主要成分为青黛，能够对90%的患者起到缓解作用，且不易复发。这些研究表明青黛治疗CML是有明显效果的。本文就青黛的概述、在传统医药中的应用历史、对CML的治疗作用及副作用进行概述，以深入了解青黛治疗CML的国内外研究现状。
1. 青黛的概述
1.1青黛的来源、成分和药物特性
青黛( Indigo Naturalis ) 是一种由爵床科的马蓝 Baphicacanthus cusia ( Nees) Bremek．、蓼科的蓼蓝 Polygonum tinctorium Ait．或十字花科的菘蓝 Isatis indigotica Fort．的叶子或茎叶加工处理后得到的干燥粉末、团块或颗粒。“青黛”一名最早被收录于«药性论»[]，谓：“味甘，平，解小儿疳热消瘦，杀虫。”青黛性味咸，寒，归肝经，有清热解毒，凉血消斑，泻火定惊的功效，用于治疗温病热毒发斑，血热吐血、痈疮肿痛等证[]。青黛中主要含有靛玉红、靛蓝、吲哚醌、异靛蓝等成分，其中靛玉红是临床上治疗CML的有效成分。药理学领域研究表示，青黛能够对抗肿瘤、抵抗细菌、对付病原微生物且有减轻炎症的能力[]。临床上青黛常用溃疡性结肠炎[]、银屑病[]、慢性粒细胞型白血病等病。
1.2青黛在传统医学中的应用
青黛在传统医学中的历史非常悠久，最早作为染料由波斯传入我国，在古代治疗各类病证均可用，治疗内科病证可用于久疟、咳血、胃脘痛、咽喉肿痛等，治疗外科病证可用于小儿斑疮、疹豆疮，中毒及蛇虫咬伤等，如表1所示。
表1 青黛在传统医学中的应用
序号 | 功能主治 | 选方 | 选集 |
1 | 久疟 | 久疟饮：青黛（澄去灰土）、雄黄（水飞）各等分。为末。每岁一分，空心及夜，淡醋汤下，块消其病止。 | 清.李文炳 «仙拈集» |
2 | 咳血 | 青黛、瓜蒌、诃子、海粉山栀。上为末，以蜜同姜汁丸。 | 元.朱震亨 «丹溪心法» |
3 | 胃脘痛，病久成郁，郁则成痛 | 青黛以姜汁调服。 | 明.虞抟 «医学正传» |
4 | 咽喉肿痛 | 青黛解毒丸：寒水石、石膏、各四两，青黛二两，制成龙眼大药丸口服。 | 宋.杨士瀛 «直指方» |
5 | 小儿斑疮、疹豆疮 | 青黛散：青黛半两，细研为散。 | 宋.王怀隐等 «圣惠方» |
6 | 中毒，蛇虫咬伤 | 好青黛、雄黄等分为末。新汲水调二钱服。 | 明.胡濙 «卫生易简方» |
2. 慢性粒细胞型白血病治疗现状
2.1药物化疗
早期治疗慢性粒细胞型白血病一般使用白消安、羟基脲、干扰素（IFN-α）等，白消安治疗半个月左右外周血白细胞明显下降，见效快，但是用药过量会造成严重的骨髓移植，长期用药会出现皮肤色素沉着、精液缺乏及停经、肺纤维化等症状。羟基脲使用3d左右就可见效，白细胞下降快，且副作用小，由于没有细胞遗传学反应，目前已被TKI取代。干扰素治疗CML需要较长时间才能达到治疗效果，但是停止治疗后会在细胞遗传学上复发[]。
2.2靶向治疗
靶向疗法专门用于治疗恶性肿瘤的非正常分子过程或血管异常，对正常细胞损害很小，CML的理想治疗靶点是BCR/ABL融合基因。目前有三代缬氨酸酶抑制剂（TKI）是靶向治疗常用的，伊马替尼是第一代TKI，其治疗效果好，存活率高，但长期使用会产生耐药性，停药后会复发。由于产生耐药性和患者的不耐受性，产生了第二代TKI,尼罗替尼、达沙替尼、伯舒替尼、巴氟替尼，与第一代相比，第二代TKI更够更快速的达到更高的分子学反应，但是出现皮疹、瘙痒、脱发的概率高于第一代。尼罗替尼、伯舒替尼对体内 BCR-ABL 蛋白产生 T315I 突变的患者耐受，达沙替尼会引起贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。尼罗替尼能在短时间内获得更高的主要分子学反应 （MMR）率和完全细胞遗传学缓解率。第三代TKI普纳替尼适用于治疗史短或者T315I 突变患者。TKI治疗对乙型肝炎（HBV）有积累效应，CML患者采用TKI治疗更易患HBV。靶向治疗能最大限度地延缓疾病发展，延长患者的寿命，其耐药性还需进一步研究，疗效和安全性也还需要评估。
2.3造血干细胞移植
治疗CML要综合分析患者的病情决定治疗方法，若造血干细胞移植需要选择最佳的治疗时期，术后 BCR/ABL融合基因结果的动态变化制定不同的治疗方案，这样才能保证异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的高生存率，同时降低死亡率，但是仍然存在复发的情况。防治慢性移植物抗宿主病（GVHD）、肝静脉阻塞症、出血性膀胱炎、巨细胞病毒（CMV）感染等并发症也是影响骨髓干细胞移植存活率的重要因素。
2.4中药治疗
2.4.1单味药或中药提取物
常用来治疗CML的中药及提取物有雄黄、青黛、姜黄素、紫草素等。雄黄的主要活性成分是As2O3，能够抑制骨髓基质干细胞的生长，也能阻断BCR/ABL的信号传导，治疗效率高，不良反应轻，是可行的治疗CML的药物。姜黄素是从姜黄的根茎中提取出来的，可以抑制融合基因P210的表达从而抑制白血病细胞的增殖。青黛是清热凉血化斑之要药，从中提取的靛玉红、甲异靛是治疗CML的重要活性成分，甲异靛可抑制STAT5、Eek2的表达，阻断了BCR/ABL的信号通路，抑制了K562细胞增殖，同时也可使其凋亡。紫草素能够通过PTEN/PI3K/AKT通路，降低K562细胞的增殖，促进细胞凋亡，能够起到治疗效果。
2.4.2中药组方或中成药
在中医看来，CML属于虚劳、积聚、血证的范畴，根据其症状可将其分为四类：阴虚内热证、淤血内阻证、气血两虚证、热毒壅盛证。用组方和中成药能够更好地辨证施治。阴虚内热症主要出现口干口苦，恶心，消瘦，手足心热等症状，可用青蒿鳖甲汤来治疗，能够滋阴退热，清骨除蒸。淤血内阻证常表现为胸骨按痛，皮肤出现瘀斑，常用膈下逐瘀汤治疗，可疏肝理气、活血化瘀，可加以青黛、雄黄祛瘀。气血两虚证常表现为头昏眼花，疲乏无力，用八珍汤能够益气养血，散淤。热毒炽盛常常会出现发热，汗出，口渴喜冷饮身疼骨痛，以犀角地黄汤或清营汤加减，有清热凉血、解毒之功效。常用来治疗CML的中药及中成药治疗效果如表2所示。
表2治疗慢性粒细胞型白血病常用中药去组方或中成药
名称 | 配方 | 治疗效果 | 参考文献 |
复方黄黛片 | 雄黄、青黛、丹参、太子参 | 能够抗白血病，砷剂药效明显提高，治疗效率高 | [15] |
六神丸 | 牛黄、麝香、雄黄、蟾酥、冰片、珍珠 | 抑制K562细胞增殖，促进凋亡，抑制BCR/ABL融合基因表达 | [] |
青黄散 | 青黛、雄黄 | 治疗有效率可达100%，25例病情均有缓解 | [] |
牛黄解毒丸 | 雄黄、牛黄、生石膏、冰片、黄芩、大黄、甘草、桔梗 | 治疗有效率86%，久服引起肝损伤、骨髓抑制 | [] |
健脾养阴泄毒方 | 黄芪、太子参、生白术、生地、麦冬、黄 柏、陈皮、砂仁、黄连、丹皮、甘草 | 增强患者免疫力，杀伤白血病细胞 | [] |
慢白灵胶囊 | 山豆根、半枝莲、青黛、甘草、黄芪、猪苓 | 慢白灵在一定程度上可以通过促进IL-2 的表达从 而解除 CML 患者对免疫应答的抑制作用
| [] |
黄连解毒汤 | 黄连、 黄芩 、 黄柏 、 栀子 | 黄芩素能够抑制H021融合基因的信号传导，黄酮类化合物可以逆转K562/ADM的耐药性；黄芩素治疗在体外和体内部分抑制CML白血病干细胞（LSC）的自我更新 | [] |
大黄蛰虫丸
| 熟大黄、土鳖虫（炒）、水蛭（制）、虻虫（去翅足，炒）、蛴螬（炒）、干漆（煅）、桃仁、苦杏仁（炒）、黄芩、地黄、白芍、甘草 | 将细胞周期停留在G1/G2期，延长患者生存时间 | [] |
血安汤 | 太子参 60 g、生地 30 g、自术 12 g、鸡血藤 30 g、三棱 10 g，莪术 10 g、盐蛇干 30 g、 半枝莲 30 g、蛇泡勒 15 g、田七末 3 g( 冲) 、青黛 12 g( 包煎) 、鳖甲 30 g、川足3 条、白花蛇舌草15 g、漆姑草15 g、冬凌草15 g，龙葵 15 g、陈皮 9 g，鸡内金 15 g、炙甘草 6 g
| 治疗有效率高达96% | [] |
3. 结语
综上所述，髓性细胞大量增殖导致造血功能异常是慢性粒细胞型白血病的主要病因，中医治疗主要是通过调整人体内部环境提高免疫力，达到防治疾病的目的，青黛的泻肝散淤、凉血解毒功效在慢性粒细胞型白血病的治疗中已得到广泛应用，青黛中的活性成分靛玉红、甲异靛、靛蓝、色胺酮均能对CML起到效果，与其他药物连用能够增强药效、延长疾病缓解时间且能够避免急变和复发，但是青黛也存在一些副作用，少数患者会出现过敏症状，性寒者服用会症状加重，在空腹服用时，可能会出现恶心呕吐，因此，在保证其疗效的情况下降低副作用，也是未来需要解决的问题。在目前的应用中，青黛大多采用复方或组方治疗，但在动物实验和临床实验方面，还需要近一步研究。治疗靶点的寻找也是未来的研究重点，为治疗CML的药物研究寻找新路径。
...