阿莫西林分散片的处方中含有原料阿莫西林、辅料阿司帕坦、硬脂酸镁等，现有处方中硬脂酸镁占比偏低，如果适当增加硬脂酸镁用量，可以有效改善片面的光洁度，降低生产过程中粘冲情况，可以更好的提升产品质量[1-5]。但以上处方的变更可能会引起工艺及质量属性变化或稳定性受到影响[6-8]。对此变更，采用3批生产产品与处方改进后生产3批产品的溶出曲线进行对比分析，并对处方变更后产品进行长期及加速稳定性考察 [9,10]。以确保处方变更后产品工艺过程及质量属性稳定，有效改善原有处方缺陷。

1仪器与试剂

1.1仪器

LC-2030C型高效液相色谱仪（日本岛津）；V20S型水分滴定仪（梅特勒-托利多仪器有限公司）；RC1207DP型溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；UV-2550型紫外分光光度计（日本岛津）；FE20型PH酸度计（梅特勒-托利多仪器有限公司）；CH-400型槽形混合机（常州市群干干燥设备有限公司）；YK-160C型摇摆颗粒机（常州市群干干燥设备有限公司）；高效沸腾干燥机（常州市群干干燥设备有限公司）；V型混合机(常州市群干干燥设备有限公司）；全自动高速压片机(翰林航宇(天津)实业有限公司)。

1.2药品与试剂

阿莫西林（联邦制药（内蒙古）有限公司）；低取代羟丙纤维素（山东聊城阿华制药有限公司）；交联聚维酮（德国BASF公司）；甘露醇（青岛明月海藻集团有限公司）；微晶纤维素（山东聊城阿华制药有限公司）；阿司帕坦（湖南尔康制药股份有限公司）；聚维酮K30（青岛明月海藻集团有限公司）；二氧化硅（山东聊城阿华制药有限公司）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司）)；其它试剂均为分析纯。

2.工艺处方改进及制备

2.1原处方及工艺

① 原辅料预处理：将阿莫西林原料过40目筛，辅料过60目筛，备用。8%聚维酮K30溶液的制备：称取所需的聚维酮K30和纯化水，将聚维酮K30加入适量纯化水中，搅拌使完全溶解，备用。

② 制粒：按阿莫西林53.4kg、低取代羟丙纤维素7.48g、交联聚维酮5.34kg、甘露醇2.56kg、微晶纤维素16kg和阿司帕坦1.07kg的顺序，依次加入到槽形混合机中混合30分钟，加入8%聚维酮K30溶液，搅拌约2分钟，制成适宜的软材，用16目筛制粒。

③ 干燥、整粒：将湿颗粒放入高效沸腾干燥机中，控制进风温度55-65℃，排风温度≤60℃，干燥至排风温度50-51℃时，停止干燥，出料。干燥后的颗粒，用14目筛整粒，称重，待混合。

④ 总混：将整粒后颗粒的近半量先置于V型混合机中，再依次加入剩余量的微晶纤维素21.38kg与处方量的二氧化硅3.2kg、硬脂酸镁0.21kg（0.19%），混合30分钟，收料，颗粒暂存备用。

⑤ 压片、铝塑铝形式分包装。

2.2处方改进

原工艺处方中硬脂酸镁占比仅为0.19%，相对该物料在片剂中建议使用范围0.1-1%过于接近于下限。而且硬脂酸镁占比偏低，在车间生产过程中也会存在粘冲的风险。此外，该产品为素片，表面光滑度也不理想，故调整处方中硬脂酸镁加入量调整到0.45%，即每料加入量由0.21kg调整为0.5kg。其他外加辅料和制备步骤均按照原方法进行，并生产3批产品(批号：180406、180407、180408），试验证结果表明按照拟定的生产工艺生产出来阿莫西林分散片性状均为白色和类白色、外观美观、溶出度均大于96%以上、分散均匀性等项目检测结果均符合规定。

3.质量研究及结果

3.1溶出曲线对比研究及结果

阿莫西林分散片变更前（180403、180404、180405批）、后（180406、180407、180408批）3批样品分别在pH1.2、pH4.0、pH6.8及水介质中，均在10min累积溶出高于85%，达到快速溶出15min累积溶出高于85%的标准，因此变更前后样品在上述介质中的溶出行为一致。

3.2加速稳定性试验及结果

取变更后生产的前三批市售包装产品于40℃±2℃、相对湿度75%±5%恒温箱中放置，分别于0、1、2、3、6个月时各取5板，进行“性状、水分、溶出度、分散均匀性、有关物质、含量”项目的检验。根据180406、180407、180408批检验数据汇总可知如下：

1、 性状项：加速考察至6个月，性状由白色片变为类白色片，均符合国标规定。

2、 分散均匀性项：加速考察至6个月，分散均匀性均符合规定。

3、 水分项：加速考察至6个月，水分在8.4%-9.16%范围内波动，总体变化趋势较为稳定，均符合国标规定。

4、 溶出度项：加速考察至6个月，溶出度在94%-99%范围内波动，总体变化趋势较为稳定，均符合国标规定。

5、 有关物质项：加速考察至6个月，单个杂质在0.11%-0.2%范围内波动，总杂质在0.20%-0.35%范围内；有关物质总体变化趋势较为稳定，均符合国标规定。

6、含量项：加速考察至6个月，含量在97.0%-102.4%范围内有小幅度的波动，总体变化较为稳定，均符合国标规定。

3.3长期稳定性试验及结果

取变更后生产的前三批市售包装产品于30℃±2℃、相对湿度65%±5%恒温箱中放置，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月时各取5板，进行“性状、水分、溶出度、分散均匀性、有关物质、含量”等项目的检验。根据180406、180407、180408批检验数据汇总可知如下：

1、性状项：考察至36个月，性状为白色片或类白色片，均符合国标规定。

2、分散均匀性项：考察至36个月，分散均匀性均符合国标规定。

3、溶出度项：考察至36个月，溶出度在93%-99%范围内波动，总体较为稳定，各检验数值均高于国标下限，符合国标规定。

4、有关物质项：考察至36个月，单个杂质总体在0.10%~0.20%范围内波动，总杂质总体在0.18%~0.34%范围内波动，总体较为稳定，均符合国标规定。

5、水分项：考察至36个月，水分在8.40%~10.2%范围内呈上升趋势，仍低于国标上限，符合规定。

6、含量项：考察至36个月，含量在98.8%-103.4%范围内波动，总体较为稳定，均符合国家标准规定。

3.4稳定性总结

180406-180408批阿莫西林分散片在加速稳定性条件下考察至6个月，性状、水分、分散均匀性、溶出度、有关物质、含量的变化趋势均较为稳定，符合国标规定；

180406-180408批阿莫西林分散片在长期稳定性条件下考察至36个月，性状、溶出度、有关物质、分散均匀性及含量均较为稳定；水分在8.40%~10.2%范围内呈上升趋势，仍低于国标上限，符合规定。各考察项目均符合国家标准规定。

经调取170701批阿莫西林分散片的长期稳定性数据与以变更工艺处方后生产180406、180407、180408批长期稳定性数据进行分析对比可知，各考察项目在36个月效期内均符合国标规定，变化趋势无显著差异。

4.结论

对180406、180407、180408等连续3批阿莫西林分散片的试生产过程进行了相关验证，并对上述产品进行了取样、检验。检验结果表明变更后生产工艺稳定可靠，有效降低粘冲的情况，片面外观得到有效改善，各项目检测结果和成品报告质量均符合质量标准。

经变更前后3批样品在4种介质（水、ph1.2、ph4.0、ph6.8）中的溶出曲线对比显示，变更后3批样品在15min累积溶出高于85%，为快速溶出，表明变更前后样品在4种介质中的溶出行为一致，溶出曲线拟合，此次变更未影响到产品的溶出行为。

变更后的前3批阿莫西林分散片6个月的加速和长期36个月试验结果显示各项考察指标均无明显变化，且与采用原处方工艺生产样品的稳定性数据基本一致，表明变更后处方工艺生产的样品稳定性良好，质量可控。

综上所述，阿莫西林分散片经变更后，生产工艺稳定，变更前后产品溶出行为一致，变更后产品外观得到有效改善，且稳定性良好，表明变更后未对该产品质量产生影响。

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