前言

食管癌具有高度侵袭性，手术切除仍是其主要治疗手段。但是，单独的外科治疗往往不能达到理想的疗效，常造成局部中晚期病人的预后不佳。食管癌是一种恶性程度极高的恶性肿瘤，其主要治疗手段为手术切除。但是，单独的外科治疗往往不能达到理想的疗效，常造成局部中晚期病人的预后不佳。近年来，食管癌的五年生存率已由5%提高到20%[1]。当前，多项 RCT及 Meta分析均显示，新辅助放疗（nCRT）能显著提高中晚期食管癌患者的无进展生存期及总体生存[2-4]。所以，在接受放射线放疗后进行根治性手术是目前食管癌的标准疗法[5]。nCRT与食管癌根治术间的间隔时间可缩短肿瘤放疗后的恢复期，但其最佳时机尚不明确[6]。当前，有多项前瞻性 RCT研究[7]建议在 nCRT术后3-8周以内做食管癌手术。但是，因为 nCRT术后的恢复，病人的个人因素以及社会因素的影响，手术时间可能会推迟到8周以后。放疗和化疗后的组织纤维化增加了手术切除的难度[8]。但是，放疗后的延迟切除仍能减少肿瘤分期，提高病理完全缓解率（pCR)，改善患者的远期生存[9]。研究显示，延长nCRT与食管癌根治术之间的间隔期能提高患者的生存率，降低肿瘤的复发率，降低肿瘤的分级[10-12]。然而，已有研究表明，中药复方丹参滴丸对临床疗效无明显影响[13-15]。更多的研究表明，手术间隔时间过长会增加术后吻合口瘘的发生率，从而影响病人的长期生存率[16-17]。本课题将针对现有研究结果的不同，通过对现有研究的系统性评估及 Meta分析，探讨非同步放疗与食管癌手术间期的关系。

1资料和方法

1.1纳入标准

入选标准为：接受 nCRT术后食管癌切除的病人；暴露（介入）因素：接受放射治疗后与术后的间隔更长；对照组：接受 nCRT治疗后的短期随访，不限结局，研究设计：队列研究。

1.2 搜索策略

此项研究是根据流行病学中的观察性研究的 Meta分析指导原则完成的，并报告了其结果。另外，论文之文献检索、文献筛选、品质评估、资料撷取及资料核对等工作，皆由二人独立完成，并以研讨方式加以解决。

1.3文献查询

本研究以 PubMed与 EMbase为研究对象，从建立之日起到2023年十二月，分别进行了系统的检索。在搜索过程中，可以不受条件约束地将相关的话题词语与任意单词结合起来。除了资料库搜寻之外，我们还会人工搜寻所包含的研究与回顾的参考资料。检索词包含Oncology, endocrine, neuroendocrine, preconditioning, chemotherapy, radiation therapy, radiation therapy, chemotherapy, chemotherapy, therapy, recovery, regeneration, surgery, immunotherapy。

1.4文献的筛选，质量评估和结果的界定

对患者的筛查应严格按照入选条件进行，对患者的排除要明确其原因。最后，将剩余的文献作为研究的一部分，作为数据抽取。本研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法，将偏倚程度划分为高（0-3）、中等（4-6）、低（7-9分），其中文献质量评分在6分或更高的水平。本研究的主要结果是手术死亡率，吻合口发生率和病人存活时间；以病理完全缓解率，R0切除率，切缘阳性率作为次要评价指标。

1.5数据抽取

通过预先设计好的数据抽取表，抽取出的资料包括：作者，发表时间，研究国家，研究招募时间，病人基本情况，手术时间，试验设计，试验结果。若研究只有生存曲线（Kaplan-Meier曲线）等资料，采用 Digitizer软件或统计方法计算患者的生存率、相对危险比及95%置信区间。如有重要资料无法从原始资料取得，请联络作者索取。

1.6数据处理

首先，采用 Spearman/Pearson相关分析方法，比较两组患者在不同时间段内的发病情况，采用 SPearman/Pearson相关分析方法，采用 IBM SPSS统计软件对两组数据进行统计学处理，两组 P<0.05为有显著差异；因为所有的研究结果都是二分类的，所以我们使用了一个随机效应模型来整合相对风险比（RR）和95%置信区间（95%置信区间），描述统计量（描述性统计学）。由于一些研究采用了三种或三种以上的时间段，所以本项目将使用该方法对主要终点进行剂量-效应 Meta分析，以探讨不同时间段之间的差异与临床预后的相关性。至于长期生存率，已有研究给出了 HR和95%置信区间，所以我们将 HR和95%置信区间结合起来，对长期生存率进行综合分析。本研究使用 Stata12.0对资料进行处理，以 P<0.05为显著性。

2结果

2.1文献检索结果

经查名、文摘等方法，共获得4 113篇论文，经查重、标题筛选、摘要等方式剔除，获得25篇论文可纳入系统评估，8篇论文可通过全文阅读予以排除。最后，对17份可抽取的资料进行 Meta分析，如图1所示。

图1包括试验筛查的流程图

2.2纳入基线数据

共有17项研究入选，其基本数据列于表1中。在这些研究中，有13篇是原始资料的，4篇是以数据库为基础的。本研究采用回顾性的队列研究方法。新辅助化疗方案主要有铂类，紫杉醇，氟尿嘧啶等，总体放疗剂量在30-50.4 Gy之间。在每项研究中， nCRT和食管癌手术的时间间隔不同，从30天到105天不等。所有的文献的品质评价在表2中列出。

表1包含初始数据的研究基准信息

表2包括 Meta分析在内的论文质量评估（分值）

2.3手术病死率

经 Spearman相关分析显示，经行 nCRT和食管癌根治术后患者的死亡率有明显的正相关（Spearman关联度为0.360, P=0.027）。另外，通过剂量-效应 Meta分析，我们发现有一段相对低的危险区间，约为60天（图3）。通过对各时点的亚组分析，进一步研究了手术治疗的时间间隔和死亡率之间的相关性。进一步的 Meta分析显示，在30-4周时，7-8周时和60-70周时，缩短孕周与术后死亡率显著相关[7-8周时， RR=0.67,95% CI0.55~0.81, P<0.05；30-46年间，自然流产发生率为0.63,95%置信区间为0.47~0.85, P<0.05；60-70天： RR=0.64,95%可信区间（0.48~0.85)(P<0.05).但是，一项以原资料为基础的研究的 Meta分析表明，缩短治疗周期并没有减少病人的外科死亡率。

图2治疗与食管癌切除之间的间隔期 Spearman相关性为0.360, P=0.0 27

图3 nCRT和食管癌切除术后患者死亡率之间的剂量-效应 Meta分析（长期对短期）

图4 nCRT和食管癌切除之间的时间间隔对不同截点术中术后死亡率的影响的 Meta分析（更短对更长，以数据库为基础）

图5 nCRT和食管癌切除之间的时间间隔在不同截点时对外科死亡危险的影响的 Meta分析（更短对更长；在原始数据基础上进行的研究）

2.4吻合口瘘发生率

经 Spearman相关分析显示，经 nCRT治疗后，术后吻合口漏的发生率与术后吻合口漏的发生率呈显著正相关（Spearman相关系数为0.241, P=0.216）。另外，剂量-效应 Meta分析显示，吻合口漏的危险性有一个相对低的时间区间，也是60天的拐点（表7）。采用分组比较的方法，比较各组间术后吻合口漏的发生率。根据原资料所做的 Meta分析（表8）显示，更短的手术时间间隔（RR=0.39,95% CI0.21,0.72, P<0.05)；术中术后7-8周的截点并没有显著减少术后吻合口漏的危险[RR=0.73,95% CI (0.52,1.03), P>0.05，但仍处于临界值。

图6nCRT与食管癌根治术后吻合口漏发生率之间的相关性 Spearman相关性为0.241, P=0.216.

图7 nCRT和食管癌切除术后吻合口漏发生率的剂量-效应 Meta分析（更长对更短）

图8 nCRT和食管癌手术之间的时间间隔在不同截点处对吻合口瘘发病危险的影响的 Meta分析（更短对更长；在原始数据基础上进行的研究）

2.5病人的长期存活率

采用 Spearman相关分析显示，接受放疗后接受食管癌放疗的患者5年生存期与放疗后5年生存期成负相关（Spearman关联度为-0.183, P=0.302）。另外，我们还采用了剂量-效应 Meta分析，结果显示长期死亡率也有一个相对低的危险区间，约为60天（图10）。在此基础上，通过对各时点的亚组分析，确定各时间段和远期死亡率之间的相关性。将 HR和95%置信区间汇总后（图11）得出的结果显示，在7-8周的截点越长，其长期死亡率越高[HR=1.17,95% CI (1.00,1.36), P<0.05]。另外，使用原资料的 Meta分析显示，不同的截止期对病人的五年存活率没有影响。

图9 nCRT与食管癌根治术后5年存活率之间的相关性 Spearman相关系数分别为-0.183和0.302.

图10 nCRT和食管癌手术之间的时间间隔及长期死亡率的 Meta分析（更长对更短）

图11 nCRT和食管癌手术之间的时间间隔对于长期死亡率的影响，在不同的截点处进行 Meta分析（更长对更短）；根据原始资料和数据库的影响价值）

图12 nCRT和食管癌切除术后5年生存率的 Meta分析（更短对更长，以原始数据为基础）在不同的截点处进行比较）

2.6次评价结果

对不同截点的次要终点的分析表明，随访时间的长短对病人的 pCR和R0的清除没有任何影响（表13）。但是，对于56~60天的手术，缩短手术时间的患者，切缘阳性者的发生率明显下降[RR=0.53,95% CI:0.38~0.75, P<0.05]。

图13 nCRT和食管癌手术之间的时间间隔在不同截点时对病理上完全缓解的效应的 Meta分析（更短对更长；在原始数据基础上进行的研究）

图14 nCRT和食管癌手术之间的时间间隔对R0切除效果的 Meta分析（更短对更长；在原始数据基础上进行的研究）

图15 nCRT和食管癌手术之间的时间间隔对手术切缘阳性效应的 Meta分析（更短对更长；在原始数据基础上进行的研究）

3 讨论

3.1关键调查结果

最近的 Meta分析已经证明了更短的治疗周期能减少手术死亡率，减少吻合口瘘和长期死亡率。本研究采用剂量-效应 Meta分析，发现放疗和放疗之间有一个比较好的时机窗，但其确切的作用范围并不清楚。采用不同时点的截点法对主要结局进行了比较，结果表明：对于30天至70天以内的患者，缩短随访时间，可以明显减少患者的死亡率；术前术后30-4周时，缩短术中吻合口漏发生率明显减少；术中应选择7~8周，缩短手术时间并不能显著减少术后吻合口漏的发生，但这一效应是一种临界值；随访7~8周，缩短随访周期可明显减少患者的长期死亡率。所以，本研究结果部分地支持了 nCRT术后的手术宜在病人体力恢复后早期，以7-8周为宜。对次要终点进行的分析发现，缩短手术时间间隔对于56~60天的病人来说，手术切口的阳性率明显下降。

3.2发病机理的研究

通过延长 nCRT诱导治疗与手术间的间隔期，可强化放疗对肿瘤细胞的程序性坏死，从而提高放疗的可剥除性及放疗疗效。但延长化疗疗程则增加了肿瘤复发和复发的风险，影响了整体疗效。另外，较长的放疗间隔期在理论上会加剧放射诱导的纤维化，从而加大了外科手术的难度。手术切除的难度与手术切缘阳性率、R0切除率及吻合口漏等相关。根据我们的研究结果，有一个比较好的间隔时间窗口。另外，我们认为， nCRT术后的手术，最好是在病人体力恢复以后尽快做，最好是7-8周。研究发现，延长治疗周期可以提高患者的预后，降低患者的死亡率，改善肿瘤分期，提高无病生存期，降低术后复发率。然而，与直肠癌相比，随着治疗时间的延长， pCR的发生率也随之提高，但这并不能提高患者的生存率[16-17]。提示， nCRT术后延迟手术对患者有明显的器官依赖性，该理论同样适用于非小细胞肺癌放疗。本研究还表明，接受 nCRT治疗的肺癌应该在6周之内完成，而III-AN2型 NSCLC的治疗周期越长，预后越差。对此，我们进行了深入研究，主要有以下几个方面：一是因为非可逆因素（如手术能力、病人的不确定），另一类是非可逆的，如 nCRT的并发症、病人本身的疾病等，使得非同步放疗后的放疗延误难以避免。这些医疗因素自身就会使临床预后变差，并且有可能使较长的疗程获益被掩盖。其次，长期随访的病人中有更多的患有更多的晚期食管癌，并且这种疾病本身就和预后不好有关，这也是一个更长的治疗周期的原因。第三，已有研究显示，食管癌对化疗药物的敏感性高于腺癌。但是，大部分的研究都没有对这一问题进行独立的分析。因为有多种干扰，所以还需要前瞻性的 RCT研究来明确这个问题。

3.3限制条件

首先，这篇论文是以一项回顾性的研究为基础的，它可能会造成偏差，但是这篇文章并未找到显著的异质性。其次，这一时间段内数据包的截点变化很大，这会使研究结果产生混乱。按截点分时段进行亚组分析。第三，虽然 nRCT对食管鳞癌的影响与其病理分型有关，但是因为涉及的研究不多，所以不能对其进行亚组分析。鉴于以上各点，对研究结果的解释应当慎重。当前 Meta分析显示，在特定时段进行 nCRT治疗，可减少术后吻合口瘘、远期死亡率和手术切缘阳性率。本研究发现，食管癌手术应尽可能早于术后7-8周，且符合现行指南（nCRT后3-8周）。但是，回顾性观察研究存在一定的局限性及临床异质性，仍需进一步开展前瞻性、 RCT研究，才能得出肯定的结论。

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