One case of gastrointestinal bleeding caused by lung squamous cell carcinoma treated with selumetinib.

Li Bao.

 Nanhai District People's Hospital of Foshan，Foshan，Guangdong，China  528200

【Abstract】Objective :This article introduces a case of adverse reaction of selumetinib in the treatment of gastrointestinal bleeding caused by lung squamous cell carcinoma, and provides reference for prevention and treatment of bleeding risk caused by selumetinib. Methods ：The Clinical pharmacist was invited to participate in the consultation of a patient with hematochezia caused by chemotherapy with Selumetinib ， Based on the analysis of the patient's condition, previous medical history, and medication history before the use of Selumetinib, it is proposed that the use of antiplatelet drugs should be suspended during the use of Selumetinib chemotherapy to avoid an increased risk of bleeding. Results ：The doctor took the advice， Aspirin was discontinued and the patient continued chemotherapy with Selumetinib for 4 cycles, during which time no hematochezia occurred. Conclusion： Combination of Selumetinib and Antiplatelet Drugs Increases Bleeding Risk

【Key words】Selumetinib；Squamous cell carcinoma；Aspirin；Gastrointestinal bleeding

便血与消化道出血有关，任何原因的肠壁损害，都影响肠管的各种功能，表现为腹胀、呕吐、腹泻，也可表现消化道出血。消化道出血可因消化道本身的炎症、机械性损伤、血管病变、肿瘤等因素引起，也可因邻近器官的病变和全身性疾病累及消化道所致。是药物不良反应的主要表现形式之一，临床上根据消化道出血类型特点和病情严重程度，又把由药物诱发的消化道出血分为上消化道和下消化道出血，其中上消化道出血的临床表现取决于出血量及出血速度。呕血与黑粪（出血量大时粪便可呈暗红或鲜红色）是其特征表现。而下消化道出血的临床表现为暗红血大便（血在肠腔停留的时间较久可呈柏油样），不伴呕血。成人每日消化道出血>5~10ml,粪便隐血试验阳性。每日出血量50~100ml可出现黑粪。，少则无黑便多提示上消化道或高位小肠出血；便血多为下消化道出血表现；要指出的是通常药物诱发所导致的腹泻便血，不会伴有发热、腹痛症状。各种药物治疗中均可诱发结肠坏死，引发消化道出血，其发病机制也与该类药物对小肠影响相似^[1]。常见引起便血的药物有非甾体抗炎药、糖皮质激素类药物、抗肿瘤药物、部分抗生素、部分降压药、抗凝药等，其中抗肿瘤药物、皮质激素的诱发率特别高。在给患者带来不良反应的同时，也加重患者的恐慌心理负担。本文介绍 1例临床药师参与的应用司美替尼化疗患者致便血的药品不良反应处置经过，旨在为司美替尼所致出血风险的防治提供参考。

1 病例资料

患者。男性，72岁，因确诊肺癌1月余，入院经紫杉醇脂质体+司美替尼化疗5日后，患者昨日出现便血，大便薄而稀，呈暗红色，无发热、腹痛。遂入院检查排除自身消化道溃疡性结肠炎及痔疮等因素。既往有"高血压,陈旧性脑梗死,脑动脉供血不足，前列腺增生"病史，长期规律服用阿司匹林0.1g  qd 餐前口服 、缬沙坦氯氨地平80mg  qd非那雄胺 5mg  qd  坦索罗辛缓释胶囊 0.2mg  qd  一直病情平稳。无明显不良反应。入院时初始治疗方案为（紫杉醇脂质体150mg/m2，静脉滴注3小时）联合口服司美替尼胶囊75mg bid 化疗4疗程，患者初始用药5日后患者出现便血。为求进一步治疗，遂来我院肿瘤科就诊。（患者化疗前用药情况详见表 1）。

入院诊断：①肺鳞状细胞癌；②消化道出血。

表 1 化疗前患者药物治疗情况

2 诊疗经过

入院当日，患者体格检查、专科情况及辅助检查提示，便血。大便薄而稀，呈暗红色。内镜检查：排除肠梗阻。且患者否认过往食物、药物过敏史，为进一步分析病因和完善诊疗计划，医师邀请临床药师会诊。临床药师于病房仔细查看患者情况，并详细询问具体 用药史后，分析患者既往用药史认为消化道出血由司美替尼所致可能性大，建议先暂停用司美替尼。同时，在常规支持治疗基础上，予艾司奥美拉唑口服40mg qd 等止血治疗对症治疗；经暂停用司美替尼+艾司奥美拉唑口服40mg qd 等止血治疗后再无便血，血常规、尿常规、大便常规加潜血指标正常。结合患者既往用药史分析，司美替尼联用抗血小板药物时会增加出血的不良反应。经过临床会诊后在停用抗血小板药物前提下维持原治疗方案：（紫杉醇脂质体+司美替尼）化疗4疗程，患者停用阿司匹林，继续用司美替尼化疗4个疗程，期间再无便血出现。后续药学监护中对患者进行跟踪随访，在完成司美替尼化疗4个疗程后，患者再次规律服用阿司匹林0.1g  qd 餐前口服 预防血栓形成，一直病情平稳，无明显不反应。基本可以确定患者在使用司美替尼化疗后出现便血，是司美替尼诱发的出血不良反应所致。

3 病例分析

本病例中，患者便血，大便薄而稀，呈暗红色无发热、腹痛症状，符合药物副作用所导致下消化道出血特点，此外，根据患者的临床症状，通过内窥镜、血常规、粪常规、微生物检验、细菌培养和腹部B超等检查，排除其他疾病因素。故下消化道出血诊断较为明确。结合患者用药史，进一步分析诱发消化道出血的可疑药物：①抗血小板聚集药阿司匹林属于诱发消化道出血的常见药物^[2-3]。②查阅文献发现，在过往病例中司美替尼联合多紫杉醇常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、周围性水肿、口腔炎、食欲减退等。关于司美替尼致消化道出血的药品不良反应事件鲜有报道，而关于阿司匹林的则时有发生。③患者长期规律口服阿司匹林至入院，且使用司美替尼化疗期间一直服用。但在未使用司美替尼前规律口服阿司匹林并未出现便血，查阅司美替尼药物说明书中明确提到，应用司美替尼前，及应用期间都应需要特别注意与维生素 Ｋ 拮抗剂或抗血小板药物的联用，有可能导致出血风险的增加^[12]。综上，使用司美替尼化疗期间合并抗血小板药物，药物使用不合理，使得患者药品不良反应发生风险增加。认为司美替尼致消化道出血的可能性较大，阿司匹林可能性相对较小。

4 讨论

阿司匹林主要用于解热、镇痛抗炎、抗风湿及抑制血小板聚集药的作用，临床上用于降低急性心肌梗死疑似患者及有心肌梗死风险因素，降低短暂性脑缺血发作(TIA)及其继发脑卒中的风险^[4-5]。阿司匹林作为一级预防用药，长期使用阿司匹林预防血栓形成是合理的，但是在化疗方案中因有司美替尼的使用，该药与抗血小板药合用时会增加其不良反应导致出血风险增加，此处联用不适宜。使用司美替尼时不应该继续规律服用阿司匹林，至少要停用5天以上。后期治疗方案中应该避免与抗血小板药物联用。该案例由于化疗前对药物相互作用所产生的不良反应欠缺考虑，在服用司美替尼前服用了使其出血风险增加的抗血小板类药物，二者的相互作用下增加了不良反应的发生，诱发了下消化道出血，导致了便血。司美替尼作为一种治疗肺鳞状细胞癌新型药物，疗效确切^[7-11]。但是随着近年来由于药品获准上市时的局限性，很难发现一些发生率低、潜伏期长以及与其他因素相互作用引起的不良反应。关于司美替尼致出血的药品不良反应虽鲜有报道，但是在与抗血小板聚集药合用时还是要对增加出血的风险引起重视并进一步评估。

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［12］药品说明书(2020-07-22)-司美替尼(阿斯利康 AstraZeneca)