Analysis of Xiao Huo Luo Dan on Osteoarthritis

Dai Ran¹; Yang Yuyang^1,2; Wang Meng^1,2*

(1.Traditional Chinese Medicine College of North China University of Science and Technology; 2.Hebei Key Laboratory of Integrated Chinese and Western Medicine for Prevention and Treatment of Diabetes and its complications; Tangshan Hebei 063210)

Abstract：Osteoarthritis is a chronic aging joint disease. The pathogenic mechanism is under the influence of biological and mechanical factors, cartilage cell aging, cartilage tissue homeostasis and repair imbalance, and inflammation. In Chinese medicine, OA is classified as "arthralgia", a disease caused by wind, cold and dampness. Traditional Chinese medicine usually uses the methods of dispelling wind and dampness, promoting blood circulation, and replenishing liver and kidney. Xiao Huo Luo Dan was originally published in the Taiping Huimin Heji Jufang in the Song Dynasty. It is composed of six Chinese medicines: Chuanwu, Caowu, Dilong, Araceae, Frankincense, and Myrrh. Analgesic, used for wind-cold-dampness syndrome, mainly to treat limb pain, numbness, contracture and other diseases. Modern research shows that the components of Xiao Huo Luo Dan have a certain inhibitory effect on the mechanism of osteoarthritis.

Keywords：Osteoarthritis; Xiao Huo Luo Dan; Pharmacological mechanism

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是在生物和机械因素影响下，导致软骨细胞损伤、软骨组织稳态失衡的一类疾病^[1-3]。OA的特点是单核细胞浸润、炎症、滑膜炎、关节软骨损伤等^[4]。本病为退行性疾病，60岁以上患病率约为10~15%^[5]，给患者带来了沉重的负担^[6]。目前，对骨关节炎的治疗研究迫在眉睫。

OA属于中医“痹症”的范畴，又称为“骨痹”、“历节”，多为机体遭受风寒湿邪侵袭，导致正气亏虚，抗邪无力所致，临床分为肝肾亏虚、寒湿痹阻和气血两虚3类^[7]。中医临床治疗中OA的疗效十分显著^[8,9]，具有简、便、效、廉的特点，更能被患者接受。小活络丹源于宋代《太平惠民和剂局方》，原名“活络方”，由川乌、草乌、地龙、天南星、乳香、没药组成。本方能祛风除湿，化痰通络，活血止痛，用于治疗风寒湿痹，症状表现为肢体筋络疼痛，麻痹拘挛，骨节屈伸不利，疼痛游走不定^[10]。本文就小活络丹的古今文献，整理归纳了本方治疗OA的优势和特色，为其在临床的应用提供理论依据。

1.骨痹的中医源流

“痹”一词可追溯于《黄帝内经》，《素问·痹论》记载：“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，提出痹证是感受风寒湿邪所致的一种疾病^[11]，但并未详细说明骨痹。《备急千金要方·肾脏方·骨极》^[12]中谈及骨痹：“以冬遇病为骨痹，骨痹不以，复感于邪……以冬壬癸日中邪伤风，为肾风。风历骨，故曰骨极……是骨极之至也”。张仲景《金匮要略·中风历节篇》谓：“寸口脉沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即为肾，弱即为肝，汗出入水中，如水伤心，历节黄汗出，故曰历节”。历节即骨痹，为肝肾不足、气虚血弱又被风寒侵袭，导致血气凝滞，关节诸筋失于荣养。王清任《医林改错》^[13]认为瘀血留滞经络是引起痹证的重要原因，提出了活血化瘀通痹的治疗原则。

2.小活络丹中医研究

2.1古籍分析

《太平惠民和剂局方》是第一部准确记载“小活络丹”的方书。该书记载：“诸般风邪湿毒之气，留滞经络，流注脚手，或发赤肿，行步艰辛，腰腿沉重，脚心吊痛，及上冲腹胁膨胀，胸膈痞闷，不思闷乱，及一切痛风走注，浑身疼痛”，其提及症状与骨关节炎表现大体一致。书中还明确提到小活络丹的服法为：“以上六位药粉碎碾成细粉，过筛，加蜜炼制成丸剂，如梧桐子大，正午冷酒或荆芥茶送服20丸”。《医方考》^[14]谓：“中风，手足不用，日久不愈者，经络中有湿痰死血，此方主之”。《冯氏锦囊秘录》也载：“治中风手足不仁，经络有湿痰死血”。《鸡峰普济方》、《伤科汇纂》、《医便》、《普济方》、《急救仙方》等在原方的基础上加减配伍，使得小活络丹的治疗范围更广泛，效果更加显著。

2.2方解

小活络丹秉承《素问·至真要大论》“留者攻之”、“逸者行之”的原则，配伍特点为辛热温通，峻药缓攻。《金匮要略心典》有云：“寒湿之邪，非麻黄、乌头不能去”，其病在筋骨，故以川乌、草乌为君。二者同为大辛大热之品，辛温发散，既能祛风除湿、温经通络，又能除恶血、散寒湿，且具有一定的镇痛作用^[15,16]。“南星之辛烈，所以燥湿痰”，以天南星为臣药，取其辛温燥烈之性，除经络中风痰湿浊，为燥湿化痰之要药^[17]。《医方考》载：“邪风注于肢节，久久则血脉凝聚不行，故用乳香，没药以消瘀血”，《医学衷中参西录》也云：“二药并用，为宣通脏腑，流通经络之要药…肢体关节诸痛皆能治之”，同时依照“治风先治血，血行风自灭”之理，佐以乳香、没药。二者属于肝、心、脾经，为治骨痹的常用药对，乳香性善走窜偏于行气，没药性平偏于散瘀，二者相须为用，互补协同，共起行气活血，化瘀通络之功^[18,19]。叶天士提倡“久病入络”理论，古人云“每取虫蚁迅速飞走诸类。俾飞者升，走者降，血无凝著，气可宣通”，故方以通络之良药地龙为使药，以通经活血活络^[20]，利用其辛温之性，引领诸药直达病所。以上六味药配伍，共奏祛风除湿，化痰通络，活血止痛之功，诸药合用可使体内风寒湿邪与痰浊、瘀血得以祛除。

3.小活络丹治疗OA的网络药理学机制

网络药理学研究发现OA的发病机制与主要涉及MAPK通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路等，小活络丹通过其抗炎和镇痛作用，干预以上通路来阻止OA的形成。通过IPA生物分析软件发现NF-κB通路与炎症反应和免疫调节有关，小活络丹可以阻断NF-κB通路，降低炎症因子TNF-α和IL-6水平，延缓OA的进程^[21]。“乳香-没药”药对治疗膝骨关节炎的关键靶点为TP53、IL-6、TNF-α、JUN等，能够作用于TGF-β和骨形态发生蛋白信号通路抑制关节炎的产生^[22]。

4.单味药治疗OA的机制

4.1川乌、草乌

近年来，川乌常用于治疗临床上骨关节炎^[23]。乌头类生物碱的抗炎作用十分显著，乌头碱、次乌头碱和新乌头碱等对急性炎症有明显的抑制作用^[24]。研究表明，黄花乌头中精制多糖RG-Ⅱ型可阻断NF-κB信号通路来减轻由LPS导致的炎症，降低OA发生率^[25]。乌头碱可以恢复淋巴细胞功能，使T细胞和B细胞正常运转，TNF-α的分泌减少，从而抑制OA的发展^[26]。川乌有良好的镇痛作用，能够麻痹周围神经，减轻患者痛苦。其有效成分二萜类生物碱为钠离子通道的双向调节剂，在一定条件下对钠离子通道结合位点显现出超强的亲和性，激活电压取代通道，从而起到镇痛作用^[27]。

4.2 地龙

研究表明地龙能够增强创伤后组织细胞增殖和修复的能力^[28]。地龙可以有效调节免疫系统，减少炎性物质分泌，减短炎症的持续时间，增强免疫系统功能，加速伤口的愈合，其机制与抑制巨噬细胞活化，刺激淋巴细胞增殖和下调细胞因子的水平有关^[29.30]。地龙提取物富含氨基酸、核苷酸等多种活性成分，可显著降低TNF-α和IL-6的mRNA水平和蛋白的表达，起到抑制炎症的效果。药理研究表明，地龙提取物有明显抑制P65入核的作用，抑制NF-κB通路，阻止骨关节炎的发生^[31]。

4.3 乳香、没药

乳香提取物可以通过调节免疫系统的功能来实现抗炎作用，对多种急慢性炎症都具有抗炎作用。乳香中的成分AKBA和三氧化二砷配伍能抑制相关MMPs、TNF-α和IL-18的释放^[32]，抑制OA的形成。研究发现，乳香提取物具有一定的修复关节突和关节疼痛的作用，并能减轻患者膝关节的疼痛。同时，AKBA能加快细胞凋亡，并抑制TNF-α引起的细胞侵袭、NF-κB基因的表达和活化，影响P65的磷酸化，使得P65片断激活的基因表达障碍，从而阻断RANKL诱导的破骨细胞的形成。没药有抗菌、消炎、活血止痛、抗肿瘤等药理作用^[33]。没药抑制骨关节炎机制为抑制NF-κB通路。在Hippo信号通路和NF-κB信号通路中，其成分RASSF2和MST2可分别通过抑制IKK和I-κBα活性来阻断NF-κB信号通路，从而阻止OA发展^[22]。

4.4 天南星

天南星有效成分生物碱类有胡芦巴碱、秋水仙碱等^[34]。葫芦巴碱具有祛寒除湿、补益肝肾的药理功能，秋水仙碱可阻止微管的聚合作用，可起到抗炎效用^[35]。其次，天南星具有良好的镇静、镇痛作用，在OA发作时有十分显著的减缓疼痛的效果^[36]。

5.小结

从中医角度分析，小活络丹功效为祛风除湿，化痰通络，活血止痛，符合风寒湿痹寒湿相搏、瘀血痹阻的病机特点。小活络丹在临床上对于“骨痹”的治疗亦中取得了良好的效果，并且得到了广大患者的认可。现代药理学研究表明小活络丹及其主要成分确实对骨关节炎有良好的抑制作用，通过多靶点、多途径干预骨关节炎的发病机制。虽然目前对骨关节炎的发病机制和小活络丹的作用机制研究尚未阐明，但是，无论从中医的临床实践经验还是西医现代研究已取得的成果中来看，小活络丹依旧是现阶段治疗骨关节炎的良药。

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