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随着能量过度摄入和久坐生活方式的流行,全球肥胖的发生率持续攀升，严重危害人类健康。糖脂代谢紊乱是肥胖发生的重要机制，肥胖也会加重糖脂代谢紊乱，推动2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等相关慢性代谢性疾病的发生发展。糖、脂质和蛋白质作为机体的三大产能营养素可相互转化。以往对肥胖相关物质代谢紊乱的研究集中在糖和脂质。随着研究的深入，越来越多的证据表明蛋白质代谢紊乱也在肥胖和其相关代谢性疾病中起重要作用。支链氨基酸（Branched Chain Amino Acids，BCAAs）是一类功能性R基团带有支链的疏水性氨基酸,包括亮氨酸､异亮氨酸和缬氨酸。作为人体必需氨基酸，BCAAs无法在人体合成，必需从外界摄取。BCAAs在机体内含量丰富。它不仅为重要的营养物质为蛋白质的合成提供底物并通过分解代谢为细胞供能,还可作为信号传导分子参与骨骼肌蛋白质合成､糖脂代谢调控､细胞生长､细胞增殖等多种生命活动。肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病常伴随着BCAAs的代谢异常。BCAAs代谢异常可促进胰岛素抵抗，影响葡萄糖摄取和氧化，增加肝脏脂质合成，抑制脂肪酸氧化，在肥胖及其相关代谢性疾病的发生发展发挥着重要的作用^[3,2,1]。本文就BCAAs在肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病中的作用进行总结。

1  支链氨基酸的分解代谢

亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸分解代谢的前两步是一致的。第一步是由支链氨基酸转移酶(Branched Chain Aminotransferase，BCAT)催化发生可逆的转氨基反应，形成对应的支链α酮酸（Branched-Chain α-Keto Acids，BCKAs），其中亮氨酸分解为α-酮异己酸(α-Ketoisocaproate，α-KIC)，异亮氨酸分解为α-酮-β-甲基戊酸(α-Keto-β-Methylvalerate，α-KMV)、缬氨酸分解为α-酮异戊酸(α-Ketoisovalerate，α-KIV)。此过程中，氨基的主要受体是2-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，2-KG)，生成谷氨酸(Glutamate，GLU)^[4–8]。

BCAASs代谢的第二步是在支链α-酮酸脱氢酶(Branched-Chainα-Ketoacid Dehydrogenase，BCKD)复合物的催化下进行的，不可逆地氧化脱羧生成相应的支链酰基辅酶A衍生物和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Hydrate，NADH）以及二氧化碳（CO₂）。α-KIC生成异戊酰辅酶A(Isovaleryl-CoA)，α-KMV生成2-甲基丁酰辅酶A(2-Methylbutyryl-CoA)，α-KIV生成异丁酰辅酶A(Isobutyryl-CoA)。此步骤是BCAASs分解的限速步骤。BCKD复合物活性可通过磷酸化和去磷酸化的机制调控。支链酮酸脱氢酶激酶(Branched Chain Ketoacid Dehydrogenase Kinase，BCKDK)和蛋白磷酸酶PPM1K是调控BCKD复合物活性的关键酶。BCKDK可通过磷酸化抑制BCKD复合物活性，而PPM1K则去磷酸化激活BCKD复合物^[9]。 

此后，由不同BCAASs生成的支链酰基辅酶A衍生物进入各自的分解途径，最终以乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A的形式进入三羧酸循环^[9]（BCAAs分解过程见图1）。

图1 BCAAs分解代谢的过程

Bcaas，支链氨基酸；Valine，缬氨酸；Ieucine，亮氨酸；Iseucine，异亮氨酸；BCAT，支链氨基酸转移酶；KIV，α-酮异戊酸；KIC，α-酮异己酸；KMV，α-酮-β-甲基戊酸；2-KG，2-酮戊二酸；GLU，谷氨酸；BCKD，支链α-酮酸脱氢酶；BCKDK，支链酮酸脱氢酶激酶；PPM1K，蛋白磷酸酶PPM1K；Isovaleryl-CoA，异戊酰辅酶A；2-Methylbutyryl-CoA，2-甲基丁酰辅酶A；Isobutyryl-CoA，异丁酰辅酶A；CO2，二氧化碳；NADH，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；Acetoacetate，乙酰乙酸；Acetyl-CoA，乙酰辅酶A；Succinyl-CoA，琥珀酰辅酶A；Propionyl-CoA，丙酰辅酶A；TCA，三羧酸循环

2  肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病循环BCAAs水平

2009年Christopher B Newgard等人报道肥胖人群血清BCAAs亮氨酸､异亮氨酸和缬氨酸均显著升高^[10]｡随后,越来越多的研究证实肥胖人群和2型糖尿病､脂肪肝等相关糖脂代谢紊乱性疾病患者循环BCAAs水平显著上升^[11–15]｡已有研究人员提出可将BCAAs作为血脂异常､胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性的标志物^[17,16]｡BCAAs水平的升高提示了我们在肥胖和其相关代谢性疾病中存在BCAAs的代谢紊乱｡

影响循环BCAAs浓度的因素众多｡食物中BCAAs的摄取､肠道菌群BCAAS的合成､蛋白质的分解均可增加循环BCAAs水平,而蛋白质的合成和BCAAs的分解代谢则是循环BCAAs的主要去路^[12]｡造成肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病患者循环BCAAs水平升高的机制复杂,目前研究主要集中于以下几个方面:一､胰岛素抑制蛋白质分解的作用减弱｡在正常情况下胰岛素抑制骨骼肌蛋白质分解,使循环中包括BCAAs在内的氨基酸水平降低;而在胰岛素抵抗状态下,胰岛素抑制蛋白质分解的作用降低^[18],胰岛素降低循环BCAAs的作用也明显削弱^[19]｡二､膳食BCAAs摄入的增加｡BCAAs在食物中的含量丰富,约占膳食蛋白的20%^[20]｡能量摄入过多是引发肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病的重要原因,这使研究者们推测通过膳食进入体内的BCAAs增多也可能是造成循环BCAAs增加的原因｡然而,目前多数研究仅检测了膳食总蛋白的摄入,而未对膳食BCAAs进行定量｡有研究报道胰岛素抵抗人群较健康人群循环BCAAs水平增加,但并未发现此两类研究人群在膳食蛋白摄入量上存在显著差异^[12]｡值得注意的是,Shana E. McCormack等人的研究表明循环BCAAs水平而并非膳食BCAAs摄入与肥胖和胰岛素抵抗相关^[21]｡关于膳食BCAAs的摄入是否是造成肥胖和其相关糖脂代谢性疾病循环BCAAs升高的原因仍需进一步研究｡三､肠道菌群的作用｡尽管人体无法合成BCAAs,但肠道菌群却可合成和分解BCAAs｡已有研究发现接受肥胖者肠道菌群移植后小鼠循环BCAAs的水平显著上升,表明肠道菌群是造成肥胖人群循环BCAAs升高的原因之一,但具体作用的肠道菌群和相关分子机制仍有待进一步探讨^[22]｡综上所述,肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病患者BCAAs代谢受损,致使循环BCAAs水平升高｡

3  BCAAs对肥胖的作用

肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病患者循环BCAAs水平增加提示BCAAs与肥胖和其相关代谢性疾病间存在密切的关系｡BCAAs在肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病中所起的作用一直是学者们的关注｡已有很多研究人员就BCAAs对肥胖 的作用进行了探讨,但并未取得一致的结果｡

高蛋白低碳水化合物饮食被证实有利于降低体重^[23]｡BCAAs在膳食蛋白中含量丰富,BCAAs是否具有减重减脂的作用很早就成为研究人员所关注的问题｡早期关于BCAAs对体重和体脂影响的研究集中于能量限制饮食｡1997年A. Morier等人的研究表明高BCAAs膳食能够显著降低能量限制摔跤运动员体重和体脂^[24]｡后续Jose Donato等人也在动物实验中证实补充亮氨酸可以降低食物限制大鼠的体脂水平^[25]｡2011年Li-Qiang Qin等人报道膳食BCAAs的摄入与超重/肥胖的患病率呈负相关^[26]｡提示BCAAs对改善肥胖的积极作用^[27]｡同年,Mie Arakawa等人的研究表明BCAAs能够减轻高脂喂养小鼠的体重和附睾脂肪质量,降低肝脏和骨骼肌甘油三酯水平^[28]｡他们在这项研究中还发现BCAAs的减重减脂作用可能与BCAAs提高肝脏和骨骼肌PPARα和解偶联蛋白的表达促进脂肪酸氧化有关｡利用基因干预手段抑制BCAAs分解代谢关键酶BCAT的表达提高循环BCAAs水平也被证实具有增加能量消耗､改善膳食诱导的肥胖和胰岛素抵抗的作用^[29]｡BCAAs减重减脂的机制除上述通过增加能量消耗和促进脂肪酸氧化外,近期Chaoqun Huang等人还发现BCAA可通过NADPH-FTO-m⁶A甲基化调节机制降低细胞周期调控蛋白CDK2和CCNA2的表达,进而抑制脂肪生成^[27]｡

另一部分学者则认为高BCAAs水平是加剧肥胖的重要原因^[30]｡BCAAs和BCKA的增加还能够促进脂质的积累。同样的，BCAAs水平升高会损害脂质氧化并且增强骨骼肌中的脂质积累^[31]。Dudley W Lamming研究团队发现在正常小鼠中限制膳食BCAAs摄入虽显著增加摄食量,却可明显抑制体重和体脂的增长^[2]｡为进一步探讨BCAAs对肥胖的影响,此研究团队将12周高脂膳食诱导的肥胖小鼠进行以下分组干预:高脂组､高脂补充BCAAs组､正常饮食组､低膳食氨基酸组和低膳食BCAAs组｡其中正常饮食组､低膳食氨基酸组和低膳食BCAAs组饲料的能量密度一致｡他们的研究结果显示尽管补充BCAAs并不会加重高脂诱导的体重和体脂增加,但相较于正常饮食组,低膳食氨基酸组和低膳食BCAAs组小鼠体重和体脂均显著减少｡他们的研究表明限制膳食BCAAs的摄入有利于减轻肥胖^[3]｡与他们的研究结果一致,一些其他的研究团队也报道了限制膳食BCAAs具有改善肥胖的效果^[1]｡

上述不一致的研究结果提示BCAAS对肥胖作用的复杂性,以下问题值得思考:一､BCAAs包括亮氨酸､异亮氨酸和缬氨酸,这三种氨基酸单独作用是什么,联合干预与单独干预作用是否存在区别?二､补充BCAAs和限制BCAAs摄入这两种常见的干预方式对研究结果是否有一定影响?三､BCAAs对机体的作用是否存在双面性,在疾病的不同阶段所起的主要作用不尽相同?四､现阶段大多数的研究进行BCAAs补充或限制干预后并未检测机体BCAAs水平,这些干预手段是否可缓解机体BCAAs代谢紊乱?近期Deyang Yu等人对亮氨酸､异亮氨酸和缬氨酸对机体糖脂代谢的单独作用和联合作用进行了研究,他们发现低异亮氨酸饮食可增加肝脏胰岛素敏感性与生酮作用,提高能量消耗,减轻膳食诱导的小鼠肥胖;低缬氨酸饮食和低BCAAs饮食也有类似的结果,但作用较弱;低亮氨酸饮食则无上述作用^[32]｡他们的研究结果表明不同的BCAAs对肥胖的作用不尽相同｡关于BCAAs对肥胖的作用和具体机制仍有待进一步研究｡

结论

BCAAs作为人体必需的氨基酸，对于维持人体正常生理功能至关重要。肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病状态下BCAAs代谢紊乱，BCAAs来路增加而去路减少，出现循环BCAAs水平的上升。考虑到糖、脂质和蛋白质间可相互转化，BCAAs代谢紊乱可影响糖脂正常代谢。然而，目前关于干预BCAAs的摄入能否改善肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病存在分歧性的研究结果。导致这种分歧的原因复杂。针对BCAAs的干预方式（限制BCAAs的摄入或补充BCAAs）、选用BCAAs的种类、机体所处的疾病阶段、膳食中的其他因素如脂质摄入与BCAAs间的相互关系等都是可能影响因素。在研究中考虑上述因素进行实验设计将有助于我们更好的理解BCAAs在肥胖和其相关糖脂代谢紊乱性疾病中的作用。