抽动障碍（Tic Disorder，TD）是一种常见的复杂神经精神疾病，其特征是以单个或多个突然、快速、反复和非节律性的运动或发声抽动，通常是于青少年时期起病^[1]。抽动障碍分为短暂性抽动障碍、慢性抽动障碍和Tourette 综合征。不同类型的抽动障碍在儿童中患病率有很大差异。短暂性抽动最常见，可能影响多达20%的学龄期及学龄前期儿童，慢性运动抽动障碍的患病率介于0.3%~5.0%，而慢性声带抽动障碍则为0.25%到0.94%。据报道，Tourette综合症在儿童中的患病率在0.3%~0.9%之间^[2]。患儿常见并发症包括注意力缺陷多动障碍、强迫症、焦虑症、情绪障碍、行为障碍等。

抽动障碍被认为是最易遗传的神经精神障碍疾病。两项基于人群和全基因组的大型研究（每项研究约4800人）估计，基因变异可解释77.0%~92.4%的抽动障碍遗传性，男性和女性的风险相似^[3]。所有关于抽动障碍的家庭研究表明，抽动障碍是家族性的。患儿的一级亲属患病率是普通人群的10~100倍，慢性抽动障碍患者的一级亲属中也发现了类似的结果（增加了7~22倍）。此外抽动障碍全同胞的患病风险显著高于同父异母的同胞。这提示遗传和环境因素在抽动障碍风险中的共同作用。本文对抽动障碍目前的遗传学研究进展进行论述。

1. 遗传连锁分析

到目前为止，全基因组连锁研究（Genome-Wide Linkage Studie，GWLS） 已经确定了与抽动障碍相关的染色体区域中的几个潜在候选位点。Sencicek等人的研究中描述了一个由受影响的父亲、未受影响的母亲和8个孩子组成的两代非血亲家庭。连锁分析表明，在15号染色体3.4cM区域有一个共同的区域，位于组氨酸脱羧酶（HDC）基因区域附近。随后，研究人员发现，这位父亲的该基因中存在一个无义突变，并且这个基因已经遗传给所有八个受影响的孩子。然而，研究人员未能在另外720例抽动障碍病例中发现更多的HDC基因的无义突变^[4]。并且在更近的研究中还没有观察到抽动障碍中HDC基因的新发突变^[5]。一个可能的解释是，在其中一些谱系中，数据中存在外显率较高的罕见非编码风险变异，而这些变异尚未通过当前偏向于编码注释的选择标准检测到。目前除了上述所说的15号染色体上的组HDC基因和13号染色体上的Slit和Trk-like 1（SLITRK1）基因以外^[5]，尚未在抽动障碍的基因座上观察到影响致病性的基因或突变。

2. 候选基因关联性研究

研究表明抽动障碍患者存在基底神经节相关环路异常和多巴胺能系统功能障碍，中枢神经系统中的多种反应，包括去甲肾上腺素水平和突触后多巴胺受体兴奋性升高，或γ-氨基丁酸活性（GABA）和5-羟色胺水平降低，都可能涉及该疾病的神经生物学^[6]。因此编码多种神经递质系统的基因被认为是抽动障碍的候选易感基因，这些基因包括多巴胺受体基因（DRD1-DRD5）、多巴胺β羟基酶（DBH）、参与肾上腺素能和去甲肾上腺素能神经传递的基因（ADRA2A、ADRA2C、PNMT、MAOA、COMT）、GABA受体基因（GABRA1、GABRB1、GABARA2、GABRA6和GABRG2）、糖皮质激素受体基因（GRL）和谷氨酸受体基因（GLUR1）^[7]，均已经在抽动障碍患者中通过突变检测、连锁和关联分析进行了评估。

神经生理学和神经影像学研究揭示抽动障碍与血清素（5-羟色胺，5-HT）系统有关。研究发现，抽动障碍患者及其家族成员的血清素/血小板比率降低，提示血清素系统可能在抽动障碍的发病机制中起作用。非典型抗精神病药，因其对血清素受体的高亲和力，已被用于缓解抽动^[8]。血清素受体已被证明可以促进和抑制多巴胺活性。血清素转运蛋白（5-HTT、SERT）的作用进一步强化了这一点，它不仅调节血清素回收，还可能影响多巴胺的转运^[9]。候选基因研究强调了血清素受体（HTR1A）和转运蛋白（SLC6A4）基因参与抽动障碍的发病机制。SLC6A4基因的研究显示，其在抽动障碍中的高表达与病程严重性有，且在抽动障碍动物模型中观察到SLC6A4表达增加^[10]。特别是，SLC6A4基因的Ile425Val变异，这种罕见的功能获得变异与增加的抽动障碍风险相关^[11]。此外，SLC6A4基因上游的5-HTTLPR多态性区域也与抽动障碍和强迫症的关联性研究中被提及，进一步支持血清素系统在这些神经精神障碍中的关键角色^[12]。

3. 全基因组关联研究

全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）被用于探索遗传位点与性状或疾病的关联。TSA国际遗传学联盟（TSAICG）对1285名抽动障碍患者和4964名欧洲对照进行了研究，包括来自北美和以色列的德系犹太人以及加拿大的法裔加拿大人。对484295个单核苷酸多态性（SNPs）的数据进行联合分析。虽然未在全基因组显著性阈值（P ≤ 5×10^-8）下发现显著标记，但识别出几个与抽动障碍风险强相关的等位基因，如COL27A1、SLITRK6/SLITRK1、POLR3B、以及THSD7A和TMEM106B之间的基因间隔区^[13]。此外，Yu等人对4819例抽动障碍病例和9488例对照进行了另一次GWAS，发现了一个具有统计学意义的抽动障碍相关基因：FLT3。他们还证实，大多数抽动障碍遗传力可归因于分布在整个基因组中的常见遗传风险变异的聚集^[3]。

这两项发现在基因水平上证实了抽动障碍和其他抽动障碍可能以连续谱的形式存在，而不是目前将它们分类为不同的诊断。广泛而微小的影响表明，这些常见的风险变异不是所研究的疾病表型的主要原因，而只是反映了不同个体和群体中潜在分子网络的最小外周多态效应，而对于抽动障碍GWAS，其反映了皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）网络和相关分子途径的微妙功能多样性或多态性。

4. 染色体异常和拷贝数变异

染色体畸变研究已经鉴定出与抽动障碍表型相关的几个大的、罕见的结构变异。例如，染色体 13q31上的SLITRK1基因附近的新发倒位；IMMP2L基因外显子1-3的缺失；染色体7q35-q36上的倒位而被破坏的CNTNAP2基因；染色体Xp22.3上的NLGN4基因的外显子4-6缺失^[14]。目前为止，已经使用DNA微阵列对抽动障碍进行了几个大规模的CNV研究^{[15, 16]}。大规模CNV研究通过DNA微阵列技术进行，表明约1%的抽动障碍患者携带致病性CNV。这些研究表明，染色体结构变异和广泛性CNV增加在抽动障碍的遗传结构中的重要性。类似变异也见于精神分裂症、自闭症和ADHD患者。这些CNV可引发一系列神经精神障碍，不同疾病表型可能由遗传、环境差异造成，大型CNV片段可能在神经发育中导致基因表达异常，引起更严重损害。

5. 全外显子组/基因组测序研究

随着全外显子组测序（WES）及全基因组测序（WGS）在精神疾病中的应用，已经发现了一些罕见突变，包括从头点突变、基因破坏性结构突变，其中丧失功能的变异（无义变异、剪接位点变异）的和从头突变的增加已被证明在精神疾病的病因学中发挥重要作用^[17]。然而，抽动障碍领域的WES和WGS研究受限于较小的样本量。

Sundaram等人对一个家系中的10名成员（其中7个是抽动障碍患者）进行了WES，在MRPL3、DNAJC13和OFCC1基因中发现了3个新的非同义变体^[18]。Willsey等人在两个抽动障碍队列的约400个基因中发现的新发突变可能会在12%的临床TS病例中导致遗传风险，他们尤其报道了4个可能导致抽动障碍的风险基因，即WWC1、CELSR3、NIPBL和FN1基因^[19]。Eriguchi等人，在9个三联体家系和1个四联体的抽动障碍家系的WES中发现了30个新发突变，包括4个错义突变（RICTOR、STRIP2、NEK10和TNRC6A基因）^[20]。这些发现提示候选基因的破坏性蛋白功能可能影响脑中的神经元发育或活动，尤其是在与抽动障碍相关的皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）网络区域。由于样本量的限制，上述结果均未在较大样本中得到复制或证实，也没有得到功能研究的支持。扩大样本量的进一步研究将有助于了解抽动障碍的遗传结构及其与其他神经精神疾病的重叠。

6. 抽动障碍表观遗传学

数十年的遗传学研究表明，神经精神疾病的基因型和表型之间没有直接的相关性。基因组变异和疾病表型之间应该存在缺失的信息，即基因组的变化只有通过转录组、表观基因组才能生效并产生表型结果。表观遗传学是指基因表达的持续调控，包括染色质的结构修饰、组蛋白的翻译后修饰（即乙酰化和甲基化）、通过半胱氨酸甲基化或羟甲基化对DNA进行化学修饰，以及干扰非编码RNA的表达。研究揭示表观遗传过程在行为表达和遗传中的作用，有助于深入理解大脑功能的复杂性。Rizzo等人发现，miR-429在抽动障碍患者中明显表达不足，并建议作为未来帮助抽动障碍诊断的有用分子生物标志物^[21]。另一项研究表明，抽动障碍患者中DRD2基因的甲基化水平高于性别、年龄匹配的对照组，且DRD2甲基化与抽动严重程度呈正相关。然而在同一研究中，DAT甲基化与抽动严重程度呈负相关^[22]。State等人报道了1例患有抽动障碍和强迫症的12岁男孩，其18号染色体（q21-q22）的倒位与表观遗传机制之间可能存在关系^[23]。首个全表观基因组关联研究调查了抽动障碍患者的DNA甲基化，结果表明，甲基化信号的最强的区域包含大量参与大脑特异性和发育过程的基因^[24]。

结论

抽动障碍的遗传学研究揭示了其遗传与表观遗传的复杂性及遗传与环境因素的交互作用。多种研究方法，包括遗传连锁、候选基因关联、GWAS、染色体及CNV研究以及全外显子组/基因组测序，加深了对TD遗传结构的理解。虽然识别了与TD相关的特定基因和变异，如HDC、SLITRK1、FLT3和5-HT系统基因，这些成果仅展示了TD遗传景观的一部分。表观遗传学研究进一步探讨了环境如何通过DNA甲基化和miRNA表达改变影响TD，为理解TD的遗传调控提供新视角。当然，目前的研究还面临样本量小、罕见变异功能不明确和表型-遗传型复杂关系等挑战。总之，抽动障碍的遗传学研究仍是一个持续探索的过程。

参考文献

[1] Association A P. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed [J]. American Psychiatric Association, 2014, 48.

[2] Scahill L, Specht M, Page C. The Prevalence of Tic Disorders and Clinical Characteristics in Children [J]. J Obsessive Compuls Relat Disord, 2014, 3(4): 394-400.

[3] Yu D, Sul J H, Tsetsos F, et al. Interrogating the Genetic Determinants of Tourette's Syndrome and Other Tic Disorders Through Genome-Wide Association Studies [J]. Am J Psychiatry, 2019, 176(3): 217-27.

[4] Ercan-Sencicek A G, Stillman A A, Ghosh A K, et al. L-Histidine Decarboxylase and Tourette's Syndrome [J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(20): 1901-8.

[5] Wang S, Mandell J D, Kumar Y, et al. De Novo Sequence and Copy Number Variants Are Strongly Associated with Tourette Disorder and Implicate Cell Polarity in Pathogenesis [J]. Cell Reports, 2018, 24(13): 3441-54.e12.

[6] Robertson M M, Eapen V, Singer H S, et al. Gilles de la Tourette syndrome [J]. Nat Rev Dis Primers, 2017, 3: 16097.

[7] Brett P M, Curtis D, Robertson M M, et al. Neuroreceptor subunit genes and the genetic susceptibility to gilles de la tourette syndrome [J]. Biological Psychiatry, 1997, 42(10): 941-7.

[8] Budman C L. The Role of Atypical Antipsychotics for Treatment of Tourette’s Syndrome: An Overview [J]. Drugs, 2014, 74(11): 1177-93.

[9] Larsen M B, Sonders M S, Mortensen O V, et al. Dopamine Transport by the Serotonin Transporter: A Mechanistically Distinct Mode of Substrate Translocation [J]. The Journal of Neuroscience, 2011, 31(17): 6605-15.

[10] Anyuan L, Jijun L, Zaiwang L, et al. Abnormal expression of dopamine and serotonin transporters associated with the pathophysiologic mechanism of Tourette syndrome [J]. Neurology India, 2010, 58(4).

[11] Moya P R, Wendland J R, Rubenstein L M, et al. Common and rare alleles of the serotonin transporter gene, SLC6A4, associated with Tourette's disorder [J]. Movement Disorders, 2013, 28(9): 1263-70.

[12] Wendland J R, Moya P R, Kruse M R, et al. A novel, putative gain-of-function haplotype at SLC6A4 associates with obsessive-compulsive disorder [J]. Human Molecular Genetics, 2007, 17(5): 717-23.

[13] Paschou P, Yu D, Gerber G, et al. Genetic association signal near NTN4 in Tourette syndrome [J]. Annals of Neurology, 2014, 76(2): 310-5.

[14] Lawson-Yuen A, Saldivar J-S, Sommer S, et al. Familial deletion within NLGN4 associated with autism and Tourette syndrome [J]. European Journal of Human Genetics, 2008, 16(5): 614-8.

[15] Bertelsen B, Stefánsson H, Riff Jensen L, et al. Association of AADAC Deletion and Gilles de la Tourette Syndrome in a Large European Cohort [J]. Biological Psychiatry, 2016, 79(5): 383-91.

[16] Huang A Y, Yu D, Davis L K, et al. Rare Copy Number Variants in NRXN1 and CNTN6 Increase Risk for Tourette Syndrome [J]. Neuron, 2017, 94(6): 1101-11.e7.

[17] Kato T. Whole genome/exome sequencing in mood and psychotic disorders [J]. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 2014, 69(2): 65-76.

[18] Sundaram S K, Huq A M, Sun Z, et al. Exome sequencing of a pedigree with tourette syndrome or chronic tic disorder [J]. Annals of Neurology, 2011, 69(5): 901-4.

[19] Willsey A J, Fernandez T V, Yu D, et al. De Novo Coding Variants Are Strongly Associated with Tourette Disorder [J]. Neuron, 2017, 94(3): 486-99.e9.

[20] Eriguchi Y, Kuwabara H, Inai A, et al. Identification of candidate genes involved in the etiology of sporadic Tourette syndrome by exome sequencing [J]. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 2017, 174(7): 712-23.

[21] Rizzo R, Ragusa M, Barbagallo C, et al. Circulating miRNAs profiles in tourette syndrome: molecular data and clinical implications [J]. Molecular Brain, 2015, 8(1).

[22] Müller-Vahl K R, Loeber G, Kotsiari A, et al. Gilles de la Tourette syndrome is associated with hypermethylation of the dopamine D2 receptor gene [J]. Journal of Psychiatric Research, 2017, 86: 1-8.

[23] State M W, Greally J M, Cuker A, et al. Epigenetic abnormalities associated with a chromosome 18(q21-q22) inversion and a Gilles de la Tourette syndrome phenotype [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2003, 100(8): 4684-9.

[24] Delgado M S, Camprubí C, Tümer Z, et al. Screening individuals with intellectual disability, autism and Tourette's syndrome for KCNK9 mutations and aberrant DNA methylation within the 8q24 imprinted cluster [J]. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 2014, 165(6): 472-8.