*基金项目：甘肃省自然科学基金项目（项目编号：22JR11RA268）

（前言）创伤性脑损伤（TBI）目前是全球居民发病和死亡的主要原因之一。TBI的机制复杂，尽管我们对其病理和生理有所研究，但是其潜在的机制并没有完全阐明。脑外伤（TBI）是一种常见的神经退行性疾病，其发病早期即对大脑造成不可逆的伤害，经过几个星期乃至更久，逐渐发生二次伤害，为颅脑外伤（TBI）的防治开辟了新的途径。沃勒（Wolller）退化（轴突损伤），线粒体功能紊乱，谷氨酸（Gln）介导的神经损伤是继发性脑损伤的重要机制。研究表明，脑内存在着大量的氧化胁迫，并伴随着神经元、胶质细胞的程序化死亡。许多研究试图找到与上述病变有关的新的治疗靶标，为临床治疗提供新的思路。因此，如何高效、特异、精准地将有效成分递送到靶向细胞，是提高其疗效的重要途径之一。

1 TBI的类别

TBI是各年龄段人群发病率、残疾和死亡率的主要原因之一^[1]。TBI发生后，患者在治疗期间，不仅会给患者和家庭都会带来巨大的经济压力，而且在治疗和康复等方面也会给社会带来沉重的负担^[2]。根据脑外伤的具体发病机制，可将其分为三大类：（1）非穿透性颅脑外伤。(2)贯通伤脑损伤。(3)颅脑外伤（TBI）。在临床上，脑外伤后通常会出现剧烈的头痛、抽搐和呕吐等一系列症状；言语功能受损，长期昏迷，记忆力减退，甚至会引起诸如易怒、焦躁等行为改变，在脑外伤后不久就会出现；从几个月到几年不等^[3]。

2 TBI的病理生理学

颅脑创伤（TBI）是一种常见的创伤类型，损伤包括两大类：（1）原发性损伤，主要是由于创伤早期受到的力学刺激而导致的。(2)二次损害，是由于原发创伤，某些炎性因子，生化物质对机体及细胞进一步造成损害。

2.1原发性脑损伤

最初的损害可划分为局限损害和弥漫损害，这两种损害在严重及中等程度的脑外伤中尤其常见^[4]。根据数据，大约70%的患者是由于创伤，压力和脑震荡造成的弥散性神经损害^[5]。不论是封闭式的，或是穿透式的，都会有脑部的区域性损害，通常伴随著头骨破裂及外伤部位的挫伤。脑内神经及神经胶的缺失，大多集中于脑供血不足的部位，造成脑内出血及脑出血等病理学改变。当脑部受到冲击时，它会快速反弹并与头骨发生碰撞，从而触发继发性损伤，而这种损伤往往发生在损伤脑区^[6]。根据受伤的严重程度及受累部位不同，病人会表现出一定的认知及行动能力受损，甚至会造成肢体瘫痪。弥散性脑损害是由加速改变所引起的力学作用引起的，它会引起大脑的张力或移位，从而引起神经突起的破裂，从而损害少突胶质及微循环。诱发炎性反应，导致脑组织水肿及缺血损害。弥散性颅脑外伤（TBI）多累及皮层下或深部的神经纤维，表现为多个神经突起的损害。外周损害可以在TBI后维持数月，这是因为继发出血、脑水肿等继发性损害所致^[8]。颅脑创伤（TBI）的严重程度与神经细胞变性及轴索损害密切相关，其发病机制尚不明确。

2.2继发性脑损伤

在最初的损伤过程中，伴随着一系列生化反应，细胞结构的损伤和炎性因子的释放。经过一段时间后，这种改变会发展成为更加复杂的二次伤害，这个过程可以持续几天甚至几个月。继发性损伤可能与神经元的兴奋性、线粒体的损伤、氧化损伤等因素有关。包含脂质过氧化反应、神经发炎、轴索退化及细胞凋亡的复杂因素^[9]。

2.2.1兴奋性毒性：已有研究证实，颅脑创伤后，血脑屏障（BBB）受损，早期神经细胞死亡可导致谷氨酸、天门冬氨酸等多种兴奋性氨基酸（谷氨酸、天门冬氨酸等）的异常释放^[10]。TBI过程中，由于Glu运输功能障碍，使其对Glu的重吸收功能下降，进而引起Glu升高。我们前期研究发现，脑外伤后24 h，脑组织中的谷氨酸转运体（EAAT1）及GLT-1（EAAT2）表达下调，导致脑损伤后Glu的清除减少^[11]。此外，升高的Ca2+、ROS可通过影响线粒体的功能，影响神经系统的平衡。在此过程中，兴奋性神经传递素的分泌失调，使其长期活化，从而导致了氧化损伤及兴奋性毒性。最后导致神经元受损和对整体神经系统的破坏^[12]。

2.2.2线粒体功能障碍：创伤性脑损伤（TBI）是创伤性脑损伤（TBI）的重要病理改变，其病理机制尚不清楚。TBI时，胞外钙离子快速进入线粒体，引发活性氧（ROS）释放，导致线粒体膜极性丧失，ATP合成受阻^[13]。在此基础上，我们推测该过程可能通过影响线粒体内的电子转移途径，进而影响其对钙循环的调节。在这一进程中，mPTP（mPTP）被激活。在亲环素D作用下，细胞膜上腺苷核酸转运蛋白（ANT）的空间结构改变，引起mPTP打开，增加血管内膜通透性^[14]，从而加重线粒体病变。电镜下发现，小鼠的骨嵴细胞发生了显著的肿胀，并伴随着细胞膜的破坏，细胞膜的膜电位降低^[15]。

2.2.3活性氧的释放和脂质过氧化：研究表明，创伤性颅脑损伤后的氧化损伤是其主要病理基础。创伤性颅脑损伤后，体内会生成大量的ROS和ROS。我们前期研究表明，创伤性颅脑损伤后，神经元中钙离子的积聚会引起一氧化氮合酶（NOS）的增加和NO的增加。NO与过量的超氧阴离子反应形成过氧亚硝酸根（PN)，触发机体的氧化胁迫。线粒体膜透性增加，同时被氧化，导致细胞内离子运输异常。钙离子（Ca2+）在神经元兴奋性损伤中发挥重要作用。TBI后持续释放的活性氧（ROS）引起的过氧化应激（ROS)，对脑重塑、脑血流和免疫功能有重要影响^[16]。

2.2.4神经炎：颅脑创伤（TBI）后，BBB结构紊乱，大量中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞大量进入损伤脑内^[17]。前期通过对TBI病人的CSF、临床标本、动物实验发现，TBI 24 h后部分补体及细胞因子表达明显升高^[18]。上述炎性因子的增加与BBB通透性改变、水肿和神经损伤密切相关^[19]。创伤后数年内，脑组织中的Mφ及活化的MG不断增多，表现为持续性的吞噬与炎性反应^[20]。

2.2.5轴索变性：DAI术后出现明显的瓦勒氏退化。这一改变是由于神经纤维和微管的损伤引起的^[21]。随着细胞内Ca2+水平升高，神经元细胞中的蛋白水平发生明显变化，并伴随着细胞外基质蛋白的大量降解，使轴突从初始受损到后期逐渐加重，最终发展为迟发性、亚生性的轴突剪切^[22]。研究表明，小鼠脊髓损伤后，轴突间的联系被破坏，并在小鼠模型中大量聚集。

2.2.6神经胶质瘢痕和髓磷脂相关轴突生长抑制剂：脑内受损后，星型胶质细胞（AS）活化及增生是其重要机制之一。转化后的星型胶质细胞可在受损部位大量积聚，并使其数量增加，其功能也随之增加。“瘢痕结构”是影响TBI后神经功能恢复的重要原因。在损伤的轴突中，髓鞘缺失会导致神经突起生长受到抑制，包括MAG、OMgp和Nogo-A等^[23]。我们前期研究发现，创伤后18 h，创伤大鼠皮质及海马区RhoA活动型明显增多^[24]。虽然Rho GTPase通路在创伤性创伤（TBI）发生发展过程中发挥重要的调控功能，但目前关于Rho GTPase通路调控机制的研究尚未见报道。研究发现，RhoA在TBI后不但阻碍了神经突起的修复，而且也影响了神经元的凋亡^[25]。已有研究表明，在脑受损部位，神经与神经胶细胞是怎样相互协作来实现组织修复的。目前迫切需要确定的是，在人体内，是否也有类似的作用机理，以便将其应用于临床^[26]。

2.2.7细胞的凋亡和死亡：神经和少突胶质细胞的程序化死亡是继发性脑损害的重要特征。外部途径包括TNF、Fas等与特异性膜受体相互作用^[27]。其中，自噬通路激活后，细胞色素C（cytokine-C）被激活，并通过激活凋亡激活蛋白（cytokinase-1）与ATP（cytochrome C）、ATP（ATP）相互作用，构成一个长链ATP依赖性复合体。进一步通过caspase 8、9的活化，活化caspase相关的下游通路，促进caspase 3的剪切活化。而在大脑中，caspase不依赖于凋亡的途径则是通过降解蛋白来活化钙蛋白酶（calpains)，如与肌纤维蛋白（spectrin）、NF等有关。此外，我们还发现了一些与线粒体相关的重要分子，如AIF,Smac/DIABLO,Omi/HtrA2，多聚（adp)-RNApolymerase-1，和内切酶G^[28]。我们前期研究发现，在小鼠脑组织中，有大量的线粒体转运蛋白参与了对神经细胞和神经胶质细胞的调控。

2.2.8自噬和溶酶体途径的损伤：自噬是一种通过溶酶体降解通路调控细胞组分及蛋白活性的一种新的调节方式。这一机制在细胞受到损伤或应激时，能够及时地将细胞中的异常蛋白和细胞器及时地从细胞中移除。自噬是一种重要的自噬方式，由胞浆内的小泡包被自噬小体包裹，再由溶酶体融合形成。将该蛋白进行退化处理。已知多种脑保护剂可激活自噬，减轻TBI后继发性损害。但TBI后，溶酶体膜通透性增加，导致溶酶体膜通透性下降。损伤后，细胞内自噬流被阻断，细胞内自噬小体和代谢物异常聚集，引起神经细胞死亡，加剧损伤效应。

3小结

颅脑损伤（TBI）造成巨大的经济负担，已经成为全社会高度重视的问题。原发脑损伤往往伴随着不可逆的脑组织损伤，但其所引起的一系列病理改变却是可以被治疗的。目前抗脑外伤的药物多数已被纳入了我国重点监测的合理用药目录，但其有效性尚不明确，且易引发急性炎性脱髓鞘病变，加重疾病进程。近年来，人们对创伤后脑损伤的发病机理有了更深刻的认识，为其提供了新的治疗手段。前期研究提示，临床上市及新型活性成分对颅脑损伤后的损伤均有一定程度的保护作用。虽然研究者们研发了各种具有修复功能的药物，例如神经修复、抗氧化等，但是到目前为止，还没有一种能够达到理想的疗效，并且还会产生一些不良反应。脑外伤后继发的一系列病理过程是一个多因子参与的过程，目前的药物仅能在单一层次上起到一定的作用，且疗效不佳。本研究将为TBI后继发的病理机制研究提供新的靶点和新的研究思路，并为进一步完善脑外伤后继发的防治措施奠定基础。

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